Реферат: Острая нефропатия, вызванная применением ингибиторов кальцинейрина
Введение
1. Эпидемиология
2. Этиология
3. Патогенез
4. Морфология
5. Диагностика
6. Лечение
7. Прогноз и перспективы
8. Неотложные мероприятия
Литература
ВВЕДЕНИЕ
Разработка и внедрение в клиническую практику ингибиторов кальцинейрина — циклоспорина, РК506 (такролимуса) — позволило радикально изменить судьбу пациентов — реципиентов органных трансплантатов (почки, сердца, печени), значительно увеличив продолжительность их жизни во многом за счет снижения риска возникновения свойственных другим цитостатикам нежелательных явлений и увеличения приверженности длительному лечению. Кроме того, в течение последних 15 лет значительно расширились показания к назначению ингибиторов кальцинейрина как для лечения системных заболеваний (системной красной волчанки, ревматоидного артрита), так и для лечения хронических заболеваний почек — стероидрезистентной формы болезни с минимальными изменениями у взрослых, первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза, волчаночного нефрита.
Селективный механизм действия ингибиторов кальцинейрина, предопределяющий значительно меньший, чем у ранее применявшихся цитостатиков спектр возможных нежелательных явлений, заключается в специфическом и обратимом ингибировании СО- и С1-фаз клеточного цикла иммунокомпетентных Т-лимфоцитов, нарушении их дифференциации и пролиферации с одновременным угнетением синтеза и высвобождения интерлейкина-2. Циклоспорин А формирует комплекс с циклофилином. Этот комплекс подавляет активность кальцинейрина, что приводит к нарушению дефосфорилирования и перемещения в ядро ядерного фактора активированных Т-клеток, усиливающего транскрипцию и продукцию интерлейкина-2 (ИЛ-2) и других цитокинов, стимулирующих рост и пролиферацию Т- и В-клеток. Таким образом, циклоспорин А ингибирует продукцию ИЛ-2, что приводит к нарушению пролиферации и активации лимфоцитов.
Вместе с тем лечение ингибиторами кальцинейрина удается осуществлять далеко не у всех пациентов (даже при наличии абсолютных показаний) в связи с развитием некоторых нежелательных явлений, сопряженных с их использованием, одним из наиболее тяжелых среди которых является нефротоксическое поражение. Неблагоприятные почечные последствия иногда бывают, заметны уже при первой попытке применения циклоспорина или такролимуса и обусловливают отмену или существенное уменьшение дозы этих препаратов как у реципиентов органных трансплантатов, в том числе почечного, так и у пациентов, страдающих хроническими болезнями почек и/или системными заболеваниями.
1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Точная распространенность острой циклоспориновой нефропатии не установлена, однако следует иметь в виду, что ее развитие вероятно у всех больных, которым был впервые назначен циклоспорин. По-видимому, риск острого поражения почек, индуцированного ингибиторами кальцинейрина, несколько меньше у получающих такролимус (РК 506). Частота острой циклоспориновой нефропатии, вероятно, несколько выше в некоторых группах риска.
Более четко охарактеризована эпидемиология хронической нефропатии, связанной с приемом ингибиторов кальцинейрина, далеко не всегда являющейся производной острой нефротоксической реакции на эти препараты. По некоторым данным, признаки почечного повреждения удается выявить при биопсии почти у 70% реципиентов органных трансплантатов, постоянно получающих циклоспорин в течение двух лет. Часть случаев хронической циклоспориновой нефропатии остается вообще не диагностированной в связи с тем, что морфологические ее признаки могут значительно опережать появление клинических, в том числе ухудшение функции почек.
2. ЭТИОЛОГИЯ
Несмотря на то, что проявления острой циклоспориновой нефропатии могут быть отмечены очень быстро после начала приема ингибиторов кальцинейрина, индивидуальная, в том числе генетическая, предрасположенность, по-видимому, не играет существенной роли в ее развитии. Вероятность развития нефротоксических эффектов после применения ингибиторов кальцинейрина возрастает по мере увеличения дозы (показано, что для развития хронической циклоспориновой нефропатии доза этого препарата должна составлять не менее 5 мг/кг/сутки), а также при использовании комбинации циклоспорина или такролимуса с сиролимусом или эверолимусом или нестероидными противовоспалительными препаратами.
3. ПАТОГЕНЕЗ
Формирование острого почечного поражения, индуцированного ингибиторами кальцинейрина, подразумевает участие нескольких взаимодополняющих механизмов, значение каждого из которых у конкретного пациента может различаться. Общепризнано, что первоочередными мишенями токсического воздействия циклоспорина являются почечное микроциркуляторное русло и структуры тубулоинтерстиция.
Генерализованная вазококонстрикция внутрипочечных артериол — одно из первоочередных и наиболее клинически значимых последствий назначения ингибиторов кальцинейрина. При индуцированном этими препаратами стойком артериолярном вазоспазме неизбежно ишемизируются почечные канальцы: одним из наиболее ярких проявлений их дисфункции является гиперкалиемия. Острая нефропатия характеризуется вазоконстрикцией афферентных и, в меньшей степени, эфферентных артериол, вызванной нарушением баланса синтеза вазоактивных веществ. Значительная роль отводится воздействию ангиотензина II, тромбоксана А2 , эндотелина-1, а также уменьшению действия вазодилататоров — простациклина и N0. Персистирующая констрикция афферентной и эфферентной артериол почечного клубочка обусловливает снижение СКФ, обеднение гломерулярного кровотока всегда приводит к дальнейшему усугублению гипоперфузии почечного тубулоинтерстиция.
Патогенез острой нефропатии, индуцированной ингибиторами кальцинейрина, подразумевает вовлечение гломерулярных эндотелиоцитов с нарушением их функции. Одной из его составляющих является интенсивная эндотелиальная продукция медиаторов вазоконстрикции (эндотелина-1, ангиотензина II), усиливающих вазоспазм, почечное сосудистое сопротивление и тканевую гипоксию. Так, на экспериментальной модели острой циклоспориновой нефропатии было показано, что назначение антагониста эндотелина-1 (босентана) и ингибитора АПФ (периндоприла) приводило к увеличению почечного кровотока и снижению почечного сосудистого сопротивления, исходно неблагоприятно измененных под действием циклоспорина. Антагонист эндотелина-1 и ингибитор АПФ также обусловливали достоверное увеличение диуреза.
Ухудшение внутрипочечной гемодинамики, развивающееся в условиях индуцированной циклоспорином гиперпродукции ангиотензина II и эндотелина1, осуществляемой преимущественно гломерулярными эндотелиоцитами, обусловлено в основном их констрикторным действием на приносящие артериолы почечного клубочка. Продемонстрировано, что под действием циклоспорина экспрессия эндотелина-1 возрастает еще и в эпителиоцитах проксимальных почечных канальцев. Внутрипочечная активация системы эндотелинов наблюдается также и под действием такролимуса, вызывающего генерализованную внутрипочечную вазоконстрикцию и снижение скорости клубочковой фильтрации у спонтанных гипертензивных крыс уже в течение первых двух недель применения. Протективный эффект в отношении провоцируемых циклоспорином и такролимусом нарушений внутрипочечной гемодинамики оказывают антагонисты эндотелина-1.
Ингибиторы кальцинейрина активируют рецепторы не только к представителям семейства эндотелинов, но и к другим медиаторам вазоконстрикции, например аденозину, обусловливающему острый спазм преимущественно выносящей клубочковой артериолы с последующим усугублением внутриклубочковой гипертензии и дальнейшим обеднением тубулоинтерстициального кровотока. Установлено, что при активации циклоспорином почечных аденозиновых рецепторов развиваются расстройства процесса эндотелийзависимой вазодилатации. В свою очередь, индуцированные ингибиторами кальцинейрина негативное влияние аденозина на почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации могут быть существенно уменьшены с помощью его фармакологических антагонистов, в частности метилксантинов (эуфиллина, теофиллина).
Уже при острой циклоспориновой нефропатии ишемическое повреждение почечного тубулоинтерстиция и нарушение функции гломерулярных эндотелиоцитов дополняются повреждающим действием супероксид-иона и перекисей — так называемым оксидантным стрессом. Одновременно возрастает продукция медиаторов фиброгенеза (трансформирующего фактора роста-р - ТСР-р), фибронектина и коллагена I типа, а также медиаторов эндотелий-зависимого звена гемостаза (ингибитора активатора плазминогена типа 1 — РА1-1). Под действием циклоспорина гломерулярные эндотелиоциты начинают продуцировать тромбоксан В2, и именно поэтому развиваются не только персистирующая вазоконстрикция и дисфункция гломерулярных эндотелиоцитов, но и почечная тромботическая микроангиопатия, которая представляет собой самостоятельный механизм генерализованного поражения микроциркуляторного сосудистого русла почек - центрального звена патогенеза острой циклоспориновой нефропатии. Под действием ингибиторов кальцинейрина возможно развитие гемолитико-уремического синдрома с острой почечной недостаточностью.
Расстройство внутрипочечной гемодинамики, провоцируемое ингибиторами кальцинейрина, нарастает также в связи с угнетением эндотелий-зависимых систем вазодилатации. Показано, что усиление продукции супероксидионов гломерулярными эндотелиоцитами, наблюдающееся при назначении циклоспорина, сопровождается снижением активности эндотелиальной МО-синтазы и продукции N0, что приводит к дальнейшему ухудшению внутрипочечной гемодинамики и падению скорости клубочковой фильтрации, частично устраняемым при инфузии экзогенных донаторов N0, например N-нитро-L-аргинин-метилэстера (L-NАМЕ).
Рост системного АД, наблюдающийся при острой циклоспориновой нефропатии, во многом обусловлен нарастающей задержкой натрия и воды, определяющих натрий - объем-зависимый характер артериальной гипертензии. Задержка натрия частично обусловлена нарушением функционирования соответствующих транспортных систем, связанным с ишемическим повреждением канальцевых эпителиоцитоп (этим же обстоятельством объясняется типичный для острой циклоспориновой нефропатии подъем сывороточной концентрации калия). Кроме того, установлено, что под действием циклоспорина может увеличиваться экспрессия рецепторов к альдостерону, а возможно, и синтез этого гормона.
Определенную роль в формировании острого почечного поражения, вызванного ингибиторами кальцинейрина, могут играть провоцируемые этими препаратами обменные нарушения — дислипопротеидемия, гипергликемия, несколько в большей степени присущая такролимусу, гиперурикемия и гипергомоцистеинемия. Избыток мочевой кислоты и ее солей, а также гомоцистеина оказывают непосредственное повреждающее действие на эпителиоциты почечных канальцев.
Таким образом, острая циклоспориновая нефропатия предполагает участие двух взаимно дополняющих механизмов — генерализованного поражения почечного микроциркуляторного русла и повреждения почечных канальцев. При своевременной отмене этих препаратов прогрессирование указанных процессов может быть приостановлено.
4. МОРФОЛОГИЯ
Острая циклоспориновая нефропатия может развиваться уже через несколько часов после приема циклоспорина, но является обратимой — в отличие от хронической циклоспориновой нефропатии, при которой развиваются структурные повреждения почечной ткани. Морфологические изменения при острой нефропатии, вызванной такролимусом, аналогичны таковым при нефропатии, вызванной циклоспорином.
Гистологические исследования при острой циклоспориновой нефропатии выявляют вакуолизацию клеток проксимальных канальцев, в которых определяются гигантские митохондрии, крупные лизосомы и микрокальцификаты. Электронно-микроскопические исследования показали, что вакуолизация является результатом дилатации эндоплазматического ретикулума. Кроме того, могут наблюдаться дегенеративные изменения, некроз или апоптоз отдельных гладкомышечных клеток артериол, отек эндотелиальных клеток, утолщение интимы, гиалиноз, отложения мукоидного вещества в стенках артериол. Все это приводит к значительному сужению просвета артериол.
Известны случаи развития тромботической микроангиопатии в результате применения циклоспорина у пациентов после трансплантации почки. Хотя механизм полностью не изучен, определенная роль отводится токсическому воздействию препарата на эндотелиальные клетки. При гистологическом исследовании наблюдают признаки тромботической микроангиопатии с тромбами, состоящими из тромбоцитов и фибрина, в капиллярах клубочков и сосудах почек и небольшую воспалительную инфильтрацию.
--> ЧИТАТЬ ПОЛНОСТЬЮ <--