Реферат: Системное воспаление как результат первичных нарушений обмена липопротеинов, развития гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии
А II является одним из наиболее мощных эндогенных активаторов лейкоцитов, особенно моноцитов. Они обладают АТ^-К. и активируются А II с повышением адгезивности к эндотелию, высвобождением цитокинов ИЛ-1, ФНО-а, трансформирующего фактора роста (ТОР-(3), а при дифференциации в макрофаги гиперэкспрессируют компоненты РАС [112]. Мигрируя в стенку сосуда, эти клетки, активированные А II, высвобождают цитокины, свободные радикалы и другие токсические медиаторы, обусловливая развитие локального поражения. У животных с гипертен-зией в органах-мишенях, особенно в почках, наблюдают инфильтрацию моноцитов/макрофагов.
Как активность АПФ, так и плотность АТ,-К в стенке сосуда значительно возрастают у кроликов в условиях ГХЕ, вызванной содержанием на атерогенной диете. Однако параллельно активируется и альтернативный путь образования А II с участием сери-новой протеазы химазы, и в атеросклеротической бляшке хима-зозависимая продукция А II возрастает пропорционально содержанию ЛПНГТ в плазме. Химаза - фермент, содержащийся в воспалительных клетках, прежде всего в тучных клетках и в макрофагах. Значительное возрастание ее активности, сочетающееся с усиленным образованием А II и увеличенным отложением ли-пидов, отмечено в аорте хомяков, содержащихся на атерогенной диете, а пероральное применение блокатора химазы, не влияя на уровень ХС в сыворотке, значительно уменьшало активность А II в стенке аорты и отложение в нее липидов [276]. Поэтому в условиях воспаления и атерогенного поражения стенки сосуда применение блокаторов АТ, -К. существенно превышает эффективность ингибиторов АПФ.
А II участвует в развитии воспалительного компонента атеросклеротического процесса также посредством более чем двукратной активации НР-кВ в ГМК с экспрессией генов, которые регулируют продукцию цитокинов, хемокинов и молекул адгезии. В частности, продукция МСР-1 в этих условиях увеличивается в 2,5 раза [203]. Угнетение влияния А II у больных с ИБС при применении блокатора АТ,-К.ирбесартана в течение 12 нед приводило к уменьшению исходно повышенного содержания в крови провоспалительных медиаторов и эндотелиальных молекул адгезии: 8УСАМ-1 - на 36 %, ФНО-а - на 54 %, СОР - на 52 %.
В генезе сосудистого поражения факторы острой фазы воспаления далеко не всегда играют только отрицательную роль. Так, у лиц с гигантоклеточным артериитом, наличием острой фазы воспалительного ответа и ишемическими явлениями уровень циркулирующего ИЛ-6 был примерно в 2 раза ниже, чем у лиц без ишемии, тогда как содержание других цитокинов достоверно не отличалось. Гигантоклеточный или грануломатозный васкулит
Характер и механизмы влияния факторов системного воспаления, как на липидный, так и сосудистый компоненты атероге-неза схематически представлены на рис. 2.10.
В патогенезе атеросклероза существенная роль принадлежит активации не только провоспалительных, но и противовоспалительных механизмов. Параллельно со значительным возрастанием содержания в атеросклеротической бляшке ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6, которые инициируют пролиферацию, гибель клеток и сосудистое ремоделирование, в крови возрастает концентрация их растворенных рецепторов и антагонистов. Антагонистическое действие смываемых рецепторов по отношению к фиксированным объясняется тем, что они конкурируют за общий лиганд. Помимо этого, существует и чистый антагонист ИЛ-1, его белок-аналог, но не имеющий специфической активности. Он продуцируется мононуклеарными клетками при активации эндотоксином, провоспалительными медиаторами, СРП и конкурирует с ИЛ-1 за связывание с общим рецептором, не вызывая ответной реакции.