Реферат: Трансплантация и отторжение
У грызунов, в противоположность человеку, зрелые Т-клетки начинают покидать тимус уже в не-онатальный период. Если новорожденным мышам ввести постоянный источник антигена или вводить антиген многократно, развитие зрелых Т-клеток, которые реагируют с данным антигеном, подавляется. В классической постановке опыт производят следующим образом. Клетки костного мозга мышей F1 вводят новорожденным мышам линии В. F1 мышам линии В ввести клетки мышей линии А.) Трансплантированный костный мозг служит постоянным источником донорских антигенов. Когда мыши линии В достигают взрослого состояния, они оказываются ареактивными к антигенам А, воздействию которых подверглись в пост-натальный период. Эти животные характеризуются толерантностью к антигенам А кожного трансплантата и других тканей доноров линии А или F1.
Антиген может избирательно активировать некоторые субпопуляции лимфоцитов. Согласно современным представлениям, Тх-клетки делятся на две основные популяции — Txl и Тх2. Мыши с неонатально индуцированной толерантностью могут иметь дефицит донор-специфических Txl- и повышенное число донор-специфических Тх2-лимфоиитов. Txl-клетки продуцируют ИФу и ИЛ-2 и участвуют в отторжении трансплантата. В противоположность этому Тх2-клетки образуют другие лимфокины, включая ИЛ-10 и фактор, подавляющий синтез лимфокинов клетками Txl. Наличие немногочисленных Txl-клеток и большого числа Тх2-клеток донора у таких мышей означает изменение баланса между процессами отторжения и приживления трансплантата, которое ведет к развитию толерантности. Строго говоря, эта форма толерантности представляет собой не ареактивность perse, а скорее иммунное отклонение. Интересно, что циклоспорин может действовать преимущественно на Txl-клетки, оставляя интактными Тх2.
И, наконец, антиген может активировать су-прессорные Т-клетки. Их природа все еще остается неясной. Единственное наблюдение, свидетельствующее об активности Тс-кле-ток, состоит в том, что перенос Т-лимфоцитов, полученных от донора, толерантного к кожному трансплантату А, предотвращает у реципиента отторжение трансплантата, несущего антигены А. Это означает адоптивный перенос супрессии, и ответственными за эффект клетками могут быть Тх- или Тс-лимфоциты. Экспериментальные данные с определенностью указывают, что Т-клетки, выполняющие супрессивную функцию, существуют, однако мнения о природе Тс-клеток и механизмах их действия весьма противоречивы. Эти клетки резистентны к циклоспорину и могут способствовать его эффектам, опосредуя толерантность благодаря активной иммуносупрессии.
Специфическая иммуносупрессия у человека Состояние, эквивалентное неонатально индуцированной толерантности животных, у человека получить невозможно. Однако сходная до некоторой степени ситуация возникает при использовании специальных методов воздействия на иммунную систему человека. Общее облучение лимфоидной ткани ведет к ее резкому истощению, а применяемое при этом экранирование костного мозга сохраняет гемопоэз неповрежденным. В результате у человека возникает состояние, напоминающее неонатально индуцированную толерантность у грызунов. Действительно, ООЛ с последующим введением антигена вызывает развитие глубокой толерантности. Однако использовать ООЛ в повседневной клинической практике довольно опасно. При пересадке сердца широко применяют антилимфоци-тарную сыворотку, получаемую от животных, иммунизированных лимфоцитами человека. Эффект такой сыворотки состоит в элиминации циркулирующих Т-клеток реципиента. Более безопасно, но столь же эффективно позволяют элиминировать Т-клетки моноклональные антитела к антигенам зрелых Т-лимфоцитов, и в клинике нашли применение антитела анти-СОЗ.
У человека ареактивность к трансплантату можно индуцировать при помощи гемотрансфузий
В некоторых случаях выживаемость трансплантата удается продлить, иногда на неопределенно долгое время, предварительным введением антигенов донора. Это противоположно тому, чего можно было бы ожидать от иммунизации реципиента антигенами донора — ускоренного или сверхострого отторжения трансплантата. Данный феномен получил название активного усиления выживаемости трансплантата. Большое значение имеет путь введения антигена, что обусловлено, по-видимому, вовлечением в реакцию разных отделов лимфоидной ткани. Так, в опытах с трансплантацией почек у крыс было установлено, что внутривенное введение крови донора реципиенту за неделю до трансплантации обеспечивает долговременную выживаемость трансплантированного органа, тогда как при подкожной инъекции то же количество донорской крови вызывает ускоренное отторжение. Эффект иммунологически специфичен, поэтому донор крови и донор почки должны иметь по крайней мере некоторые общие антигены.
В клинике нашел применение метод активного усиления толерантности — путем предварительной трансфузии донор-специфичной крови. Например, перед трансплантацией почки одного из родителей ребенку трансфузируют кровь этого родителя. К сожалению, примерно у 20% больных, которым производят ТДК, образуются антидонорские антитела и запланированную пересадку почки невозможно осуществить вследствие риска развития реакции сверхострого отторжения. Однако у остальных 80% больных трансплантация оказывается успешной в 95-100% случаев.
Благоприятный эффект переливания крови до трансплантации отмечен также у реципиентов, получивших кровь не подобранного специально донора. По-видимому, этот эффект обусловлен случайной общностью антигенов доноров крови и трансплантата. В пользу такого объяснения говорят данные о том, что гемотрансфузионный эффект возрастает с увеличением числа переливаний крови, взятой у разных доноров. В свое время в большинстве центров трансплантации была принята стратегия предварительной трансфузии крови любых доноров будущим реципиентам. Однако при этом всегда существовал риск сенсибилизации пациентов и передачи СПИДа: ставшее доступным применение иммунодепрессивных агентов сделало эту процедуру в большинстве случаев излишней.
Для активного усиления необходимо, чтобы у больного возникла активная иммунная реакция на введенные антигены донора. Возможные механизмы этого — индукция анергии, избирательная активация Тх2-клеток или активация Тс-кле-ток под влиянием антигенов крови, которые имеют место при неонатально индуцированной толерантности. В других случаях возможно образование «усиливающих антител», которые, блокируя распознавание специфических антигенов донора, подавляют процесс отторжения трансплантата или разрушают высокойммуногенные лейко-циты-«пассажиры», содержащиеся в трансплантате. Может происходить и образование таких усиливающих антител, которые взаимодействуют с антигенными рецепторами клеток, реактивных по отношению к антигенам донора; эти клетки элиминируются или же изменяется презентация антигенов таким образом, что после трансплантации избирательно активируются определенные субпопуляции, например Тх2- и Тс-лимфоциты.
В организме реципиента трансплантата антитела могут осуществлять регуляцию по механизму обратной связи. Введение антидонорских антител крысам при трансплантации почки может обеспечить долговременную выживаемость пересаженного органа.