Реферат: Вопросы токсикологии

д) ингибиторы моноаминоксидазы: имизин и др.

Гистамин и антигистаминные вещества, дипразин, этизин, диазолин, димедрол.

Вполне очевидно, что приведенная классификация, как и всякая другая, не претендует на всеобъемлющий охват ядовитых веществ. Отнесение яда к той или иной группе условно, поскольку многие вещества обладают многообразным действием на организм. Так, например, в группу судорожных ядов отнесены стрихнин, треморин и несколько других веществ. В то же время хорошо известно, что судороги вызывают и цианиды, и антихолинэстеразные яды, и многие другие вещества. Тем не менее только в клинической картине отравления ядами, фигу­рирующими в рассматриваемой рубрике, судороги являются ведущим патогене­тическим признаком.

О механизме токсического действия ядовитых соединений.

Под механизмом токсического действия яда понимают ту биохимическую реакцию, в которую он вступает в организме и результаты которой определяют весь развертывающийся патологический процесс отравления. Вполне очевидно, что выяснение механизма действия ядов относится к важнейшим задачам токси­кологии, поскольку только на основе знания интимных сторон действия яда могут быть разработаны наиболее эффективные, антидотные средства борьбы с отрав­лениями.

Современная токсикологическая наука располагает достаточно полными данными о механизме токсического действия ядов, относящихся к самым различным группам химических веществ. Рассмотрим несколько примеров, иллюстри­рующих механизм действия некоторых ядовитых веществ.

Установлено, что в основе механизма действия синильной кислоты и циани­дов лежит их способность взаимодействовать с окисленной формой железа цитохромоксидазы. В результате этого железо теряет способность переходить в восстановленную форму, процесс активации кислорода блокируется, кислород перестает реагировать с электроположительными атомами водорода, в митохондриях кле­ток накапливаются протоны и свободные электроны, прекращается образование АТФ. Таким образом, блокада цитохромоксидазы ведет к прекращению тканевого дыхания, и, несмотря на насыщенность артериальной крови кислородом, отравленный погибает от асфиксии.

Иная картина развертывается при отравлении окисью углерода (СО). В этом случае ведущую роль в механизме токсического действия яда играет образование карбоксигемоглобина. Несмотря на то что железо гемоглобина после присоедине­ния к нему СО остается двухвалентным, карбоксигемоглобин лишен способности транспортировать кислород от легких к тканям. Кроме того, как показали экспе­риментальные исследования, окись углерода способна также реагировать с двух­валентным железом цитохромоксидазной системы. В результате этого последняя так же, как при отравлении цианидами, выходит из строя. Таким образом, при отравлении СО развивается как гемическая, так и тканевая форма гипоксии.

При воздействии окислителей, анилина и родственных ему соединений, окислов азота, метиленового синего гемоглобин превращается в метгемоглобин, содержащий трехвалентное железо, и не способен переносить кислород от легких к тканям. В случае образования большого количества метгемоглобина развивается отравление вследствие гемической гипоксии. В то же время перевод небольшой части гемоглобина в метгемоглобин может оказаться полезным (см. главу 6 «. Противоядия»).

Своеобразным механизмом токсического действия обладают ионы тяжелых металлов — специфической особенностью избирательно соединяться с сульфгидрильными группами белков. Сульфгидрильные группы входят в состав многих ферментов, поэтому их выраженная блокада приводит к инактивации жизненно важных ферментов и несовместима с жизнью.

Типичными ферментными ядами являются многие карбаматы и фосфороргаиические вещества. Проникая в организм, они очень быстро угнетают активность ацетилхолинэстеразы. Фермент ацетилхолинэстераза обеспечивает передачу нервных импульсов в холинергических синапсах как центральной, так и пери­ферической нервной системы, поэтому его инактивация ведет к накоплению медиа­тора ацетилхолина. Последний вызывает вначале резкое возбуждение всех холинореактивных систем, которое в дальнейшем может смениться их параличом.

В заключение следует сказать, что, несмотря на значительные успехи в изу­чении проблем механизма действия ядов, далеко не у всех ядовитых веществ био­химический механизм действия полностью раскрыт. Многие сложные вопросы взаимодействия различных химических агентов с разными ферментами еще не решены.

Метаболизм ядов в организме. Разработка средств и способов борьбы с отрав­лениями химическими агентами требует всестороннего изучения всех аспектов взаимодействия яда с организмом.

Отравлению непосредственно предшествует контакт организма с ядом, во время которого происходит проникновение последнего через барьеры слизистых оболочек и кожных покровов. Среди возможных путей поступления ядовитых веществ в организм следует помнить о попадании их на слизистые оболочки глаз, полости рта, носоглотки, органов дыхания и пищеварения, на кожные покровы. В практике чаще приходится сталкиваться с отравлениями, вызванными поступ­лением яда в желудок. Возможны также отравления вследствие вдыхания паров ядовитых веществ или их проникновения через кожные покровы.

Токсикокинетика. Скорость проникновения различных веществ в организм зависит от ряда факторов и в первую очередь, естественно, от химического строения и связанных с ним физико-химических свойств соединений. Так, напри­мер, сильно ионизированные соединения плохо проникают через слизистые оболочки желудка и кишечника. В то же время имеются данные о том, что вещества с низкой относительной молекулярной массой быстрее проникают через слизис­тые оболочки. Для преодоления кожного барьера вещество должно обладать высокой растворимостью в липидах и малой летучестью. Ионы и плохо раствори­мые в липидах вещества проникают через кожные покровы очень медленно.

Судьба ядов после их проникновения в организм далеко не одинакова. В зави­симости от их поведения в организме существует даже деление химических соеди­нений на «биологически мягкие» и «биологически твердые». Первые сравнитель­но легко и быстро подвергаются биологическому разрушению, вторые весьма устойчивы к метаболическим превращениям и могут накапливаться в организме.

Метаболические превращения ядов в организме происходят с помощью ряда реакций окисления, восстановления, гидролиза. Биологическое окисление сос­тоит из таких реакции, как ароматическое гидроксилирование, ациклическое окисление, 0-дезалкилирование, N-дезалкилирование, дезаминирование, сульфоокисление. Перечисленные реакции происходят за счет микросомальных фер­ментов печени. Последние играют особо важную роль в детоксикации многих ядовитых веществ, поступающих в организм. Активность микросомальных фер­ментов печени может быть повышена или понижена искусственным способом. Их стимулирование происходит после предварительного поступления в организм таких веществ, как, например, фенобарбитал или хлорированные инсектициды. Типичным ингибитором микросомальных ферментов является вещество SKF-525 А.

Уменьшение активности некоторых ферментов может оказывать существен­ное влияние на метаболизм физиологически активных веществ. Так, у людей, принимающих ингибиторы моноаминоксидазы, отмечена высокая чувствитель­ность к пищевым аминам. После употребления в пищу сыра, как известно, бога­того симпатомиметиком тирамином, у таких людей наблюдались выраженные признаки гипертонии. Снижение активности холинэстеразы плазмы делает их весьма чувствительными к миорелаксанту дитилину.

Под влиянием микросомальных ферментов печени, как правило, происходит детоксикация ядов, попавших в организм. Однако иногда метаболические пре­вращения приводят к появлению более ядовитых метаболитов. Типичным приме­ром может служить превращение в организме антихолинэстеразного ядохими­ката паратиона. Сам паратион вне животного организма анткхолинэстеразной активностью не обладает, но под воздействием микросомальных ферментов печени превращается в параоксон, обладающий выраженным антихолинэстеразным действием и высокой токсичностью.

Метаболические превращения метанола приводят к образованию формаль­дегида и муравьиной кислоты. Указанные метаболиты обладают способностью избирательно поражать зрительный нерв. Образующаяся в процессе метабо­лизма гликолей щавелевая кислота избирательно поражает почки.

Другим примером так называемого летального синтеза являются метаболи­ческие превращения фторуксусной кислоты. Это соединение само по себе не ток­сично, но в организме превращается во фтор лимонную кислоту. Последняя пред­ставляет собой высоко токсичный метаболит, поскольку угнетает фермент аконитазу и блокирует цикл трикарбоновых кислот. В связи с этим фтор уксусная кислота и фторацетамид — высоко токсичные вещества для большинства видов животных.

На заключительной стадии метаболических превращений многие метаболиты ядов подвергаются конъюгации, которую можно отнести к реакциям синтеза. Она заключается в присоединении к метаболитам определенных эндогенных субстратов (глюкуроновая кислота, сульфат, ацетил, метил, и др.).

Если печень играет главную роль в метаболических превращениях ядов в организме, то ведущая роль в выведении ядов и их метаболитов принадлежит почкам. Правда, какая-то часть чужеродных для организма веществ может вы­водиться через органы дыхания, пищеварения, кожу, молочные железы. Однако основная часть большинства веществ выводится из организма с мочой. Это обстоя­тельство с успехом используется на практике. Искусственно повышая диурез, удается значительно ускорить выведение некоторых ядовитых веществ из орга­низма.

Не все вводимые из организма яды безразличны для почек. Хорошо известно нефротоксическое действие ртути. Высокая концентрация выводимых веществ в почках приводит к их поражению. Так, при отравлениях щавелевой кислотой развивается поражение почек вследствие образования в почечных канальцах кристаллов оксалата кальция. Возможно образование в почках камней после применения высоких доз сульфаниламидов.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ

Диагностика острых отравлений направлена на установление химической этиологии данного острого заболевания в результате воздействия на организм определенного количества химического вещества, обладающего токсическими свойствами.

Диагностика острых отравлений складывается из трех основных видов диагно­стических мероприятий.

Клиническая диагностика основана на данных анамнеза, ре­зультатах осмотра места происшествия и выделения в клинической картине забо­левания специфических симптомов интоксикации каким-либо токсическим веще­ством. Проводится врачом, оказывающим больному помощь на догоспитальном этапе или в стационаре.

Лабораторная токсикологическая диагностика направлена на качественное или количественное определение токсического ве­щества в биохимических средах организма (в крови, моче, спинномозговой жид­кости, рвотных массах, остатках выпитой жидкости и др.). Проводится химиками-экспертами.

Патоморфологическая диагностика направлена на обна­ружение специфических посмертных признаков интоксикации каким-либо экзо­генным токсическим веществом. Проводится студено-медицинскими экспертами.

Условия и причины развития острых отравлений могут быть различными. Имеющие преимущественное распространение так называемые бытовые отравления можно разделить на случайные отравления, возникающие как несчастные случаи в быту, алкогольные интоксикации вследствие приема внутрь содержащих эти­ловый алкоголь спиртных напитков или их суррогатов и суицидальные отравле­ния, предпринятые с целью самоубийства психически неуравновешенными лицами.