Реферат: Вплив нейроендокринних факторів на клініко-етологічні особливості бронхіальної астми у дітей

Статистична обробка даних проводилася методом варіаційної статистики і кореляційного аналізу з використанням комп'ютерного пакета обробки даних Statіstіca v 6. (StatSoft, USA). Визначалися основні статистичні характеристики: середнє, стандартна помилка середнього і стандартне відхилення. Перевірка гіпотез про рівність двох середніх вироблялася з використанням параметричних (t-критерій Стьюдента) і непараметричних (з обчисленням парного критерію Вілкоксона і U-тесту Манна-Уїтнї) методів статистики. Для оцінки ступеня взаємозв'язків проведено кореляційний аналіз з обчисленням парних коефіцієнтів кореляції (r) Спирмена (Гельман В.Я.,1999).

Результати дослідження та їх обговорення. Скарги, пов′язані з основним захворюванням, були провідними, однак, у періоді загострення відзначалася висока частота скарг астено-невротичного характеру: невротичні розлади (62,1%), підвищена стомлюваність (56,3%), зниження успішності в школі (52,4%), труднощі в спілкуванні (54,4%), астенія (33,9%). У періоді ремісії невротичні розлади спостерігалися в 32,4% дітей, підвищена стомлюваність і астенія в 26,5% і 17,6% відповідно, труднощі в спілкуванні - у 14,7% дітей. Аналіз анамнестичних даних дозволив виявити високу частоту перінатальної патології серед обстежених дітей, несприятливий перебіг вагітності й пологів відзначалося у матерів 53,3% пацієнтів. Основними тригерними факторами, що викликали загострення захворювання, були: фізичне навантаження – 72 (52,5%) дітей, психоемоційне навантаження – 58 (42,3% ) дітей, часті ГРВІ – 47 (34,6% ) дітей, вдихання різких запахів і тютюнового диму – 45 (32,8%) дітей, зміна метеоситуації – 39 (28,5% ) пацієнтів. В структурі супутньої патології у 118 (86,1%) пацієнтів відмічалася патологія ЛОР-органів. Патологічні процеси органів травлення відмічалися у 52 (37,9 %) дітей.

При аналізі даних спірографії виявлено зниження більшості показників ФЗД, що характеризували об'ємні та швидкісні параметри: у загостренні БА - ФЖЄЛ, ОФВ₁ , МОШ₅₀ , МОШ₇₅ (р<0,05); у фазі ремісії - ЖЄЛ, ОФВ₁ , МОШ₂₅ , МОШ₅₀ (р<0,05). При цьому, у періоді загострення показники ФЖЄЛ, МОШ₇₅ були вирогідно нижче таких у періоді ремісії (р<0,05), що свідчило про виразність дихальних порушень і гіпоксичних впливів на ЦНС.

Аналіз етологічних протоколів показав, що у всіх обстежених дітей найбільш активними були мімічний, позний і жестовий канали комунікацій. Але виявлено особливості етологічної картини при БА: у фазі загострення захворювання найбільшою активністю відрізнявся мімічний канал комунікацій (р<0,001), а найменшою - жестовий (р<0,001); у фазі ремісії БА підвищення активності жестового каналу відбувалося на тлі зниження мімічної активності (р<0,001); в обох фазах захворювання відзначалося зниження активності каналу вокалу (р<0,05). Таким чином, клінічно при БА підвищення мімічної активності відбувалося на тлі зниження жестової активності й вокалу.

Кореляційний аналіз не виявив взаємозв'язку активності каналів з віком і тривалістю захворювання, але мімічна активність корелювала з тяжкістю перебігу захворювання (r=0,69; р<0,05). Підвищення відносної рухливості мімічного каналу (р<0,05), і зниження позної і маніпулятивної активності (р<0,05) відрізняло персистуючий перебіг БА від інтермітуючого. Адаптивний сенс поведінки при БА було спрямовано на збереження енергії в умовах гіпоксії.

Якісний аналіз етологічних ознак дозволив встановити, що в дітей з БА були частими еквіваленти АП (р<0,01), аутоАП (р>0,05), субмісії (р<0,05), тривоги (р<0,05), депресії (р<0,001), і зрідка відзначалися ознаки ДП (р<0,01), зміщеної активності (р<0,05), груминга (р<0,05). Більша частота елементів АП (р<0,05), депресивного стану (р<0,001) і зниження груминга (р<0,05) була більш виражена при загостренні БА і слугувала етологічним маркером персистуючого перебігу захворювання. При цьому, більш часті елементи АП і субмісії поєднувались з посиленням депресивних проявів. Дані зміни на тлі зниження вокалу відображали, на нашу думку, значний рівень психоемоціонального напруження у дітей з БА, як слідство порушення комунікацій, і являлися маркерами стресового стану. Еквиваленти АП вірогідно частіше (р<0,05) реєструвалися у хлопчиків (з частотою при загостренні 0,95, при ремісії 0,56), ніж у дівчаток (відповідно 0,6 и 0,3). Ознаки аутоАП вірогідно частіше (р<0,001) реєструвалися у дівчат (з частотою при загостренні й ремісії 0,2), ніж у хлопчиків (з частотою 0,06-0,07). Ознаки субмісії однаково частіше зустрічалися як у хлопчиків (0,76), так і у дівчаток (0,72) в періоді загострення; в періоді ремісії елементи субмісії вірогідно частіше відзначалися у дівчаток (0,93), ніж у хлопчиків (0,49). Прямі кореляційні взаємозв′язки статі з АП (r=0,36 p<0,01), статі з елементами депресії (r=0,25 p<0,05) і зворотний взаємозв′язок статі з аутоАП (r=-0,52 p<0,001) і з грумингом (r=-0,44 p<0,001) підтверджували вищеназвані особливості. Таким чином, прояви АП і депресії, як слідство психоемоціональної напруги, були більш властиві хлопчикам, що страждали на БА. Більша частота грумингу, як буфера АП, у дівчаток свідчила про більш виражені адаптаційні можливості та являлася сприятливим етологічним маркером.

На основі етологічного аналізу визначена головна типологія поведінки при БА у дітей: АП з елементами субмісії, аутоАП, соматогенної депресії. Ведучим профілем поведінки при інтермітуючій БА була АП з елементами субмісії та зміщеної активності, при персистуючій БА – АП з елементами субмісії, соматогенної депресії та аутоАП.

Виявлені кореляційні взаємозв'язки показників ФЗД з етологічними особливостями, значно вокалу з МОШ₅₀ (r=0,46;р<0,05), тривоги з ФЖЄЛ (r=-0,42;р<0,05), груминга з ФЖЄЛ (r=0,38;р<0,05), ПШВ (r=0,62;р<0,01), МОШ₅₀ (r=0,39;р<0,05) і МОШ₇₅ (r=0,41;р<0,05), свідчили про головну роль гіпоксії в розвитку стресу. Зниження бронхіальної прохідності вело до розвитку гіпоксії ЦНС і дезинтеграцї центрів, що контролюють поведінку. Аналіз біоелектричної активності головного мозку констатував неспецифічні легкі й помірні зміни у 76,6% дітей, хворих на БА, у вигляді дисфункції діенцефально-стволових структур мозку зі зниженням α-індексу, амплітуди базового ритму, наявності патологічних хвиль θ- і ∆-діапазону.

Вивчення ставлення пацієнтів до терапії виявило незгоду з режимом лікування у 89,3% дітей у періоді загострення і у 67,6% дітей у періоді ремісії БА, що виявлялося значно частіше різними мотиваціями на відхилення від стандартної медикаментозної терапії, чим поведінково вираженими відхиленнями від даної терапії (р<0,001). Останні типи реакцій відповідали більш тяжкому перебігу БА.

Аналіз імунологічної реактивності виявив односпрямовані зміни показників клітинної й гуморальної ланок імунітету у дітей в обох фазах БА, більш виражені в періоді загострення захворювання. Дані зміни характеризувалися зниженням абсолютних показників СD3 (р<0,001), і субпопуляцій Т-лімфоцитів: СD4 (р<0,001- у загостренні, р<0,01 – у ремісії), СD8 (р<0,001 – у загостренні, р<0,05 - у ремісії), СD16 (р<0,001) у порівнянні з контролем. Зміни гуморальної ланки імунітету виражалися в підвищенні рівня загального Іg Е в обох фазах захворювання (р<0,001).

Дизадаптаційні реакції за Гаркаві виявлені у 54,7% пацієнтів. Найбільш висока питома вага патологічних реакцій адаптації відзначилася в періоді загострення БА: переактивації-23,3% і стресу - 15,5%. У ремісії захворювання дані види реакцій становили: переактивації - 8,8%, що в 2,6 рази менше в порівнянні із загостренням, і стресу - 5,9%, що в 2,6 рази менше, ніж у періоді загострення.

Аналіз функціонального стану гіпофізарно-надниркової системи у дітей з БА виявив різнонаправлені зміни в різні періоди захворювання. У фазу загострення відзначалося підвищення рівня АКТГ у сироватці крові до 54,38±7,67 пг/мл (р<0,05), що свідчило про підвищену функціональну активність гіпофіза внаслідок стресового навантаження. Однак, дані зміни супроводжувалися зниженням рівня кортизолу до 170,21±18,16 нмоль/л (р<0,001). При цьому реакція гіпофізарно-надниркової системи, з підвищенням рівня АКТГ, при інтермітуючій БА, була незначною; при персистуючому перебігу захворювання відзначалося вірогідне підвищення рівня АКТГ (р<0,05) при легкому ступені тяжкості та його зниження при середньо-тяжкому і тяжкому (р<0,05). Аналіз залежності рівня кортизолу від ступеня тяжкості БА дозволив встановити вірогідне зниження даного показника при персистуючій БА в порівнянні з контролем (р<0,05), що свидчило про недостатній адаптаційний потенціал у дітей з персистуючим перебігом БА (табл.1).

Таблиця 1

Гормональні показники при БА різного ступеня тяжкості, (М±m)

Показники	Інтермітуюча БА (n=19)	персистуюча БА		Здорові (n=28)
		Легка (n=40)	Середньо-тяжка (n=44)
АКТГ, пг/мл	52,54±16,12	68,09±9,23●	41,88±8,27*	41,13 ± 6,08
Кортизол, нмоль/л	222,00±85,77	139,90±30,32●●	179,43±22,58●	251,91 ±16,19
β-ендорфін, нг/мл	0,41±0,05*	1,39±0,70●	1,67±0,62*●	0,29±0,01

Примітка: * - р<0,05, вірогідність відмінностей між досліджуваними групами ^● - р<0,05, ^●● -р<0,001, вірогідність відмінностей у порівнянні з групою контролю.

У фазі ремісії БА рівень кортизолу, що перевищував у 2 рази аналогічний показник у здорових дітей (р<0,001), поєднувався зі зниженим рівнем АКТГ (р<0,05). Гіперкортизолемія в періоді ремісії носила компенсаторний характер. Відсутність кореляційних зв'язків між рівнем АКТГ і кортизолом в обох фазах захворювання свідчила про порушення внутрішнього механізму регуляції активності гіпофізарно-надниркової системи і глибині нейроендокринного дисбалансу при даній патології (у здорових дітей дані показники зв'язані зворотним кореляційним зв'язком (r=-0,52; р<0,05)).

Особливості реакції ендогенної опіоідної системи при БА залежали від періоду захворювання. При загостренні БА виявлено збільшення рівня β-ендорфіну до 1,32±0,44 нг/мл, що в 4,5 рази вище показника в групі контролю (р<0,05). Відзначено недостатню реакцію ендорфінової системи, що може спричинювати хронізацію стресу в даних пацієнтів. У фазі ремісії рівень β-ендорфіну практично не відрізнявся від показника здорових дітей і складав 0,30±0,01нг/мл (р>0,05). Найбільш високі рівні β–ендорфіну відзначалися при середньо-тяжкому і тяжкому перебігу захворювання (р<0,05), підвищення даного нейропептида при інтермітуючій БА було невираженим, але вірогідним (р<0,001). Виявлено статевий дизморфізм реактивності системи опіоідів: значно більш високий рівень β-ендорфіну у хлопчиків (1,65±0,59нг/мл) у порівнянні з показником дівчаток (0,41±0,05нг/мл, р<0,001), що свідчило про значно більш виражену стресову реакцію у хлопчиків. Прямий взаємозв'язок між рівнем β-ендорфіну і кортизолом сироватки крові (r=0,43, р<0,01 ) при БА у дітей, що підсилювався в фазу загострення (r=0,605, р<0,05), свідчив про збереження регулюючої ролі ендорфінової системи на продукцію кортизолу в умовах стресу і компенсаторне підвищення нейропептида на тлі недостатньої реакції кори надниркових залоз. Кореляційні зв'язки між β-ендорфіном і ПШВ (r=-0,67; р<0,001), ФЖЄЛ (r=-0,35; р<0,01), МОШ₅₀ (r=-0,44; р<0,05) свідчили про реакцію опіоідної системи на гіпоксічний стрес при БА.

Статеві розбіжності реактивності ендогенної опіоідної системи у дітей з БА поєднувалися зі зміною гормональних показників гіпофізарно-гонадного комплексу, досліджуваних в залежності від віку: 8-11 років – препубертатний період, 12-16 років –пубертатний період. Виявлені зміни виражалися в підвищенні рівня гіпофізарних гормонів у періоді загострення БА: ФСГ мав тенденцію до підвищення у хлопчиків і дівчаток, ЛГ переважно підвищувався у дівчаток (р<0,05). У фазі ремісії зберігалася тенденція до підвищення рівня ФСГ у хлопчиків і дівчаток, зниження рівня ЛГ було вірогідне в групі дівчаток (р<0,05). Виявлено підвищення рівня ПРЛ в періоді ремісії БА, вірогідне у хлопчиків 12-16 років (507,30±26,67мМе/л, р<0,05). Високі показники ПРЛ в періоді ремісії поряд з компенсаторною гіперкортизолемією свідчили про підвищення адаптаційного потенціалу у дітей в періоді ремісії БА. Відзначалася зміна рівня статевоспецифічних стероїдів: зниження тестостерону у хлопчиків (р<0,05) в обох фазах захворювання і підвищення даного гормону у дівчаток (р<0,001) обох вікових груп; підвищення естрадіола у хлопчиків 12-16 років у періоді загострення (р<0,05) і його зниження в тій же віковій групі дівчат в обох фазах захворювання (р<0,001). Таким чином, в гіпофізарно-гонадному комплексі також виявлені порушення взаємозв'язків центральних регулюючих гормонів і статевих стероїдів. На основі оцінки вторинних статевих ознак виявлено порушення статевого розвитку у вигляді затримки темпів статевого розвитку у 9,8% хлопчиків і у 8,9% дівчат, що не перевищувало середньопопуляційний рівень даної девіації. Зміна рівня статевих гормонів у дітей з БА в більшості випадків не супроводжувалася відповідною реакцією органів-мішеней і свідчила про включення даних гормонів у процеси нейроендокриной регуляції організму. Кореляційні зв'язки АКТГ і ЛГ (r=0,49, р<0,05), АКТГ і естрадіолу (r=-0,38 р<0,05), ПРЛ і кортизолу (r=0,45, р<0,01), β-ендорфіну і ФСГ (r=-0,49, р<0,05) підтверджували дані висновки. Виявлено зворотні взаємозв'язки тяжкості БА з рівнем ФСГ (r=-0,36; р<0,05) і рівнем ПРЛ (r=-0,74; р<0,05), але прямий - з рівнем тестостерону (r=0,37; р<0,05). Таким чином, зі зростанням ступеня тяжкості БА збільшувалася вираженість гормонального дисбалансу, що проявлялося слабкою реакцією ФСГ і ПРЛ і свідчило про неспроможність адаптаційного потенціалу на гіпофізарному рівні. Підвищення рівня тестостерону, фізіологічно тісно зв'язаного з кортизолом, мало компенсаторне значення при гипокортизолемії в періоді загострення. Недостатня реакція ФСГ при тяжкому перебігу захворювання, при більш значній ролі ФСГ у пубертатному періоді у хлопчиків, почасти пояснювала більш високий рівень у них β-ендорфіну, що мало компенсаторний характер. Кореляційні взаємозв'язки гормонів з показниками імунітету свідчили про системний характер стресу і порушення адаптації. Виявлено зворотні кореляційні зв'язки АКТГ з відносною кількістю СD22 (r=-0,39; р<0,05), і β-ендорфіну з відносною кількістю СD16 (r=-0,38; р<0,05), однак дані взаємини відрізнялися від такових у нормально функціонуючому організмі. У періоді загострення рівні ФСГ і ПРЛ були пов'язані зворотним кореляційним зв'язком з відносною кількістю СD4 (відповідно r=-0,72; р<0,01 для ФСГ і r=-0,59; р<0,05 для ПРЛ), а абсолютна і відносна кількість СD16 була зв'язана зворотним кореляційним зв'язком з рівнем ЛГ (r=-0,52; р<0,05). Таким чином, пригнічення імунітету при БА супроводжувалося закономірною реакцією гормонів гіпофізарного рівня.

Численні кореляційні зв'язки етологічних ознак, показників ФЗД, гіпофізарних і периферичних гормонів свідчили про їх функціональну інтеграцію в механізмах психосоматичних і адаптаційних реакцій. Виявлені кореляційні зв'язки кортизолу з ознаками депресії (r=-0,48;р<0,05), β–ендорфіну з ознаками тривоги (r=0,43; р<0,05), ФСГ і АКТГ з ознаками депресії (r=0,47; р<0,05, r=0,51; р<0,05,) ЛГ із вокалом (r=0,49; р<0,05), ПРЛ із маніпуляціями (r=0,54; р<0,01) та мімікою (r=-0,71; р<0,05), естрадіола з мімікою (r=-0,71; <0,05). Етологічні ознаки були маркерами нейроендокринних змін в організмі хворих на БА. Активація мімічного компоненту поведінки була пов′язана не тільки з участю серединих структур мозку: зворотний кореляційний зв'язок міміки з кортизолом (r=-0,52; р<0,05) і прямий кореляційний зв'язок жесту з кортизолом (r=0,64; р<0,05) і вокалу з кортизолом (r=0,62; р<0,05) свідчили про вплив основного периферичного гормону адаптації на прояви моторики і взаємовідношення каналів комунікацій в умовах плину основного захворювання. Підвищення активності мімічного каналу в періоді загострення БА як прояв харчової поведінки обумовлено виснаженням функціональної активності кори надниркових залоз у наслідок тривалого і багаторазового стресового подразнення.

З огляду на провідну роль стану регулюючих центрів у патогенезі психосоматичних реакцій і системний характер виявлених змін за типом стресової реакції при загостреннях БА, нами запропоновано включення метаболічної антистресової терапії препаратом Магне-В₆ у стандартний комплекс лікування загострення БА. В основній групі, що одержувала препарат Магне-В₆ на тлі стандартної терапії, вірогідно зменшувалися скарги астено-невротичного характеру (р<0,05). Динаміка показників ФЗД характеризувалася нормалізацією як об'ємних, так і швидкісних параметрів в основній групі, тоді як у групі порівняння ПШВ, МОШ₅₀ , МОШ₇₅ залишалися вірогідно зниженимі після курсу терапії (р<0,05). Динаміка етологічніх особливостей відрізнялася в основній групі достовірним зниженням активності мімічного і позного каналів (р<0,05) і зростанням активності жестового каналу і вокалу (р<0,05), що свідчило про вихід із загострення і зниження психоемоційної напруги. У групі порівняння дані зміни не носили вірогідного характеру. В основній групі відзначалося поліпшення психоемоційного стану у вигляді зниження проявів АП, тривоги, депресії, зміщеної активності й підвищення груминга та ДП (р<0,05). У групі порівняння спостерігалася тенденція до посилення ознак АП, тривоги, зміщеної активності, частота груминга практично не змінювалася в ході лікування, частота субмісії збільшувалася (р<0,05). Таким чином, використання тільки стандартної терапії несприяло виходу зі стресу у дітей з БА.

Динаміка біоелектричної активності головного мозку тільки в основній групі мала позитивну спрямованість, що виражалася в тенденції до стабілізації базового ритму.

В основній групі відзначено позитивний вплив призначеної терапії на показаники клітинного імунітету (зростання абсолютної кількості СD4, СD8, СD16). Дані зміни були обумовлені позитивним впливом на нейроендокринні фактори, функціонально тісно пов΄язані з компонентами імуної системи.