Реферат: Взаємодія лікарських речовин
За величиною ефекту - сумація і потенціювання. При сумації величина ефекту при одночасній дії двох і більше речовин дорівнює сумі ефектів, які викликає кожна речовина при введенні окремо у тій же дозі. При потенціюванні величина ефекту при одночасному введенні препаратів більша за суму ефектів кожної лікарської речовини окремо взятої (ефір+хлороформ, аміназин+ефір).
За спектром дії синергізм може бути повним (коли речовина відтворює всі ефекти іншої) або частковим (коли лікарська речовина викликає тільки частину ефектів, які мають місце при введенні іншої речовини).
Антагонізм - зменшення ефекту при одночасній дії двох або більше речовин.
За локалізацією дії є такі варіанти антагонізму:
а) конкурентний (прямий) - обидві речовини мають спільну мішень, зокрема одну і ту ж ділянку одного рецептора - М-холіноміметики (М-ХМ) і М-холіноноблокатори (М-ХБ).
б) неконкурентний - речовини мають різні мішені у межах одного рецепторного комплексу.
в) непрямий - коли дві речовини мають різні мішені - різні рецептори (М-холіноміметики й адреноміметики - дія на серце).
За спектром дії:
а) повний - речовина зменшує всі ефекти іншої (магнію сульфат і кальцію хлорид);
б) частковий - у присутності лікарської речовини зменшуються деякі ефекти іншої речовини, а величина деяких з них не змінюється (морфін і атропін - на дихальний центр прямо протилежний ефект, і водночас за дією на гладкі м'язи вони є синергістами).
Антагонізм може бути рівноважний - при взаємодії двох речовин, що мають спільну мішень і однакову спорідненість до неї. У цьому випадку переважає дія тієї речовини, концентрація котрої більша. Змінюючи співвідношення концентрацій, можна досягти переваги дії однієї або іншої лікарської речовини.
Нерівноважний антагонізм - коли дія однієї речовини переважає дію іншої. Збільшення концентрації лікарської речовини не приводить до повного відновлення її дії.
Кожний ефект лікарських речовин має латентний період - час від моменту введення до проявлення максимальної терапевтичної дії. Латентний період визначається в основному шляхом введення, швидкістю всмоктування та розподілом лікарських речовин по тканинах і органах. Тривалість ефекту зумовлена швидкістю інактивації та виділення речовин. Дія лікарських речовин залежить від фізичного стану організму, хімічної будови і дози препарату, шляху введення, віку, статі.
Сполуки, які легко розчиняються у воді, швидше всмоктуються і проявляють свою дію швидше. Спиртові розчини всмоктуються швидше ніж водні або олійні. Характер дії лікарських речовин значною мірою залежить від хімічної будови. Так, похідні барбітурової кислоти пригнічують активність центральної нервової системи. Встановлено, що із збільшенням кількості вуглецевих атомів у радикалі барбітурової кислоти зростає сила, але зменшується тривалість дії.
Фармакологічна речовина - хімічна сполука або сума речовин, одержана в результаті хімічного синтезу чи добута з природних об'єктів, а також нове сполучення відомих речовин, що мають певну фармакологічну дію. Вплив лікарської речовин - залежить від дози. Так, екстракт ревеню в малих дозах діє як в'яжучий засіб і застосовується при проносах, у великих дозах діє як проносний - застосовують при запорах.
3 Взаємодія організму та ліків: системна протидія
Фармакологічний бум сьогодення вивів проблему взаємодії організму хворого та лікарського засобу на чільне місце. Незважаючи на постійне зростання вживання медикаментів, рівень смертності від хронічних хвороб не зменшився. Більш того, структура продажу медикаментів не відповідає структурі смертності та захворюваності. Обіг лікарських засобів характеризується нераціональним використанням ліків та виробів медичного призначення, поліпрагмазією, порушенням етапності раціональної фармакотерапії, обмеженим впливом лікаря на призначення ліків, впливом на призначення фармацевтичних компаній з агресивною маркетинговою політикою. За визначенням ВООЗ, «раціональне застосування лікарського засобу означає, що пацієнт отримує його відповідно до клінічної необхідності, у дозі, яка відповідає індивідуальним потребам, впродовж адекватного періоду часу при мінімальній вартості препарату для пацієнта та суспільства».
Тому проблема взаємодії організму та лікарського засобу набуває надзвичайної гостроти, оскільки цей аспект переважно ігнорується як виробниками, так лікарями та пацієнтами. На жаль, цілісні реакції організму на препарати погано описані, рідко враховуються, а лікарі мають недостатньо знань та розуміння ефектів фармакотерапії.
Біля витоків першого цілісного формулювання проблеми взаємодії організму та лікарського засобу стояв проф. С.Ф. Олійник (1918-1992 рр.), який розглядав організм людини як відокремлену відкриту систему, що захищає себе шляхом протидії зовнішнім впливам. Відносно організму кожен медикамент виступає зовнішнім фактором порушення рівноваги. У відповідь в організмі виникають сили чи процеси протидії препарату, причому за законами системи у рівновазі (Ле Шательє) ці сили випереджають чи навіть перевищують ефект препарату. Крім того, спостерігається збільшення активності факторів, які попередньо діяли у тому ж напрямку, що і заблокований медичним засобом ефект чи структура.
Власними експериментальними дослідженнями доведено, що медикаменти різних груп є додатковим фактором зовнішнього впливу: їх застосування призводило до зменшення частоти розвитку сприятливих типів загальних адаптаційних реакцій. Дистрес-реакції (неповноцінна адаптація та переактивація) спостерігались лише у тварин, які приймали ліки, і зовсім не виявлялись у інтактних тварин контрольної групи.
Протидія зовнішньому медикаментозному впливу здійснюється організмом на всіх рівнях (організменному, системному, органному, клітинному, субклітинному, генному). Протидія порушувальному зовнішньому впливу препарату починається одночасно з проявами його активності та має здатність кумулюватись, за рахунок чого є можливість її виявляти. Проте часто поступова реакція функціональної протидії маскується первинним (бажаним) ефектом засобу та виявляється вже тоді, коли дія засобу наближається до завершення або закінчується курс лікування.
Протидія організму описана як синдром толерантності (резистентності) або феномен вислизання – зменшення активності дії препарату. Коли ж лікарський засіб перестає діяти, така протидія проявляється як синдром відміни, феномен рикошету, феномен віддачі – повернення ефекту, на який відбувалась дія, подеколи ще вище вихідного рівня.
Реакція протидії організму є індивідуальною. Так, регулярне призначення таблеток ізосорбіду динітрату хворим на стабільну стенокардію (10-20 мг 4 рази на добу протягом 1 міс) супроводжується повною втратою ефекту (повне звикання) у 10-15% хворих, погіршенням лікувального ефекту (часткове звикання) у 60-70%, збереженням ефекту препарату лише у 10-15% пацієнтів. Це наводить на думку про роль генних механізмів у розвитку толерантності. Однак питання ще потребує досліджень.
Толерантність – зменшення тривалості та вираженості ефекту препарату за умов регулярного його застосування або потреба у збільшенні дози для досягнення того ж самого ефекту. Феномен толерантності (резистентності, вислизання) описаний для різних за механізмами дії препаратів: нітратів, β-блокаторів, інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), аспірину, тієнопіридинових антитромбоцитарних засобів, адреноміметиків, резерпіну, наркотичних анальгетиків.
За механізмом формування толерантність може бути хибна (диспозиційна) та істинна (функціональна, клітинна). Диспозиційна толерантність є наслідком зміни фармакокінетики лікарського засобу, його резорбції, розподілу, біотрансформації чи екскреції. У цьому випадку дія препарату у стабільній постійній дозі буде супроводжуватись поступовим зниженням його концентрації у біологічній мішені. Істинна толерантність виникає внаслідок функціональної модифікації структур організму, зміни селективності рецепторів, ефекторних систем та адаптації клітин до інших умов внутрішнього середовища. Виникнення толерантності можливе за одним чи одночасно декількома механізмами.
Послаблення резорбції виникає внаслідок змін властивостей тканин-бар’єрів (шкіра, слизова оболонка шлунково-кишкового тракту чи дихальних шляхів).
Активація метаболізму зумовлена активацією ензимів, які мають невисоку субстратну чутливість і тому можуть змінювати біотрансформацію багатьох препаратів та ксенобіотиків. При цьому лікарський засіб сам виступає активатором індукції синтезу білків-ензимів, які відповідають за активний транспорт у печінці. Неспецифічний характер прискорення ниркового виведення препаратів з кислотними властивостями при їх повторному введенні описаний для пеніциліну. Цей самий ефект зумовлює перехресну толерантність до сульфаметоксипіридазину, парааміногіпурової кислоти, пробенециду.
Кількісні та якісні зміни біологічних мішеней та ефекторних клітин зумовлюють більшість випадків толерантності та включають збільшення чи зменшення кількості специфічних рецепторів на поверхні клітин, зміну їх просторової структури, зміну реактивності клітинних підсистем, які забезпечують ефекти. Так, тривале застосування β-агоністів супроводжується зменшенням чутливості адренорецепторів та їх кількості (на 22% за умови двотижневого курсу сальбутамолу). Важливо, що такий процес залежить від типу ефекторних клітин: десенситизація рецепторів лімфоцитів та тканинних базофілів суттєво перевищує таку ж у клітинах гладеньких м’язів бронхів.
Більш того, виникає зміна не тільки рецепторного апарату, який є точкою прикладення дії препарату. Описано, що кількість адренорецепторів на клітинах змінюється не тільки при інкубації з симпатоагоністами чи адреноблокаторами, але також з ІАПФ та колхіцином. Каптоприл збільшував щільність β-адренорецепторів на кардіоміоцитах та посилював відповідь на ізопротеренол. Інкубація культури клітин з теофіліном привела до зменшення експресії β-адренорецепторів на клітинах гладеньких м’язів, але не ендотелію. Наведені факти показують, що протидія організму лікам стає непередбачуваною та вкрай складною за умов одночасного застосування декількох лікарських засобів, що часто спостерігається у хворих з хронічною кардіологічною патологією.
Одним з механізмів протидії організму та лікарського засобу є імунний: синтез антитіл, які зв’язують та елімінують медикамент. Слід згадати, що протидія організму може виходити за рамки захисту сталості системи, ставати неконтрольованою та безпосередньо пошкоджувати власний організм, що стає пусковою ланкою автоімунних процесів. Окремим механізмом розвитку толерантності до деяких лікарських засобів є виснаження запасів нейромедіаторів внаслідок тривалого впливу синаптично активних засобів (ефедрин, інші адреноміметики, резерпін).