Реферат: Зміни протеїназно-інгібіторного балансу при рості злоякісних пухлин з індукованою резистентністю до цисплатину

На першому етапі дослідження доцільно було переконатися, чи дійсно отримані шляхом послідовних перещеплень пухлинних клітин підштами карциноми Герена та карциноми легені Льюїс є резистентними до цисплатину. Дослідження показали, що у мишей із карциномою легені Льюїс по мірі зростання курсів введення цисплатину відмічали поступове зменшення впливу цитостатика на ріст первинної пухлини та її метастазування (табл. 1).

Таблиця 1

Протипухлинний та антиметастатичний ефект цисплатину при рості карциноми легені Льюїс (28 доба після перещеплення пухлини)

Групи тварин		Діаметр первинної пухлини (мм) (n=10)	Гальмування росту первинної пухлини (%)	Середня кількість метастазів на тварину (n=10)	Зменшення кількості легеневих метастазів (%)
LLC	контроль	14,0 ± 0,3	-	24,2 ± 2,1	-
	цисплатин	7,6 ± 0,5#	46	8,6 ± 0,9#	64,5
LLC-9	контроль	14,5 ± 0,6	-	20,2 ± 1,4	-
	цисплатин	10,7 ± 0,6*, #	26	10,8 ± 0,6#	46
LLC-19	контроль	13,5 ± 0,5	-	27,6 ± 2,7	-
	цисплатин	11,5 ± 0,8*	15	20,4 ± 1,3#	26
LLC-27	контроль	13,9 ± 0,5	-	29,8 ± 1,4*	-
	цисплатин	13,5 ± 0,6*	3	26,4 ± 2,2	11

Примітки:

* – P<0,05 у порівнянні з вихідною пухлиною;

^# – P<0,05 у порівнянні з відповідним контролем.

Карцинома Герена після 12 послідовних курсів введення цисплатину також практично втратила чутливість до цитостатика: відсоток гальмування росту пухлини складав 4,2% (р>0,05), тоді як аналогічний показник в групі тварин з вихідною пухлиною досягав 95% (р<0,01).

Кінетика росту карциноми Герена та карциноми легені Льюїс з індукованою резистентністю до цисплатину. Зниження чутливості пухлин до цисплатину супроводжується суттєвими змінами кінетики їх росту. Зокрема, для резистентної до цисплатину карциноми Герена характерною є пролонгація латентного періоду росту пухлини в 3,3 рази та підвищення швидкості її росту в 2,0 рази в експоненційній фазі порівняно з вихідною пухлиною (р<0,05).

Кінетика росту резистентних до цисплатину підштамів карциноми легені Льюїс також мала суттєві відмінності порівняно з такою у вихідній пухлині (рис.1).

Аналіз кінетичних параметрів росту карциноми легені Льюїс свідчить, що для пухлин з середнім і високим ступенем резистентності до цисплатину (LLC-19 та LLC-27) характерним є пролонгація латентного періоду їх росту (в 2,0 рази) та підвищення швидкості росту в експоненційній фазі (в 3,4 та 3,7 рази, відповідно). Цікаво, що для пухлин з низьким ступенем резистентності (LLC-9) такі зміни не характерні.

Незважаючи на тривалу пролонгацію латентного періоду росту пухлин LLC-19 та LLC-27, швидкість їх росту в експоненційній фазі є значно вищою порівняно з пухлиною LLC, що, на нашу думку, нівелює ефект затримки латентного періоду росту даних пухлин та призводить до швидкого наростання пухлинної маси.

Таким чином, при співставленні кінетики росту підштамів карциноми Герена та карциноми легені Льюїс, які були отримані на кінцевих строках формування резистентності до цисплатину (GC/R та LLC-27), виявлено, що для обох експериментальних пухлин характерним є пролонгація латентного періоду росту та підвищення швидкості росту пухлин в експоненційній фазі.

Формування резистентності карциноми легені Льюїс до цисплатину супроводжувалося також зміною інтенсивності її метастазування: статистична обробка результатів виявила підвищення середньої кількості метастазів на термінальній фазі росту пухлини LLC-27 (p<0,05) порівняно з вихідною пухлиною (табл. 1). Аналіз динаміки змін швидкості метастазування при зниженні чутливості карциноми легені Льюїс до цисплатину свідчить про його неоднонаправлені зміни: від зростання (на 18,2%; p<0,05) до зниження (на 20,9%; p<0,001).

Таким чином, кінетика росту та інтенсивність метастазування карциноми легені Льюїс визначається ступенем її резистентності: для пухлин з середнім і високим ступенем резистентності (LLC-19 та LLC-27) характерним є пролонгація латентного періоду росту пухлини (в 1,9 та 2,0 рази, відповідно), підвищення швидкості росту в експоненційній фазі (в 3,3 та 3,7 рази, відповідно) та зростання інтенсивності метастазування (пухлина LLC-27). Для пухлин з низьким ступенем резистентності (LLC-9) такі зміни не є характерними.

Протеолітична активність та вміст основних інгібіторів протеїназ у плазмі крові тварин при рості пухлин з індукованою резистентністю до цисплатину. Визначення рівнів ПРА, б₁ -ІП і б₂ М в плазмі крові щурів з вихідною та резистентною до цисплатину карциномою Герена проводили у динаміці росту пухлини: на 9, 18, 21, 25 добу після перещеплення.

В плазмі крові щурів із резистентною до цисплатину карциномою Герена в латентний період її росту виявлено зниження рівня ПРА на 32,2% порівняно з аналогічним показником у плазмі крові тварин із вихідною пухлиною (табл. 2). В експоненційній фазі росту (період з 18 по 21 добу включно) резистентної пухлини відмічено значне зростання рівня ПРА в плазмі крові (в 2,4 та 2,3 рази, відповідно; p<0,05) порівняно з таким у плазмі крові тварин із вихідною пухлиною. Аналогічні зміни продовжували відмічати на термінальній фазі росту пухлин: величина ПРА в плазмі крові тварин з резистентною пухлиною в 2,2 рази перевищувала таку в плазмі крові тварин з вихідною пухлиною (p<0,05).

Таблиця 2

ПРА (мкмоль арг/хв на л) у плазмі крові щурів при рості карциноми Герена з індукованою резистентністю до цисплатину

Пухлина	0 доба	9 доба	18 доба	21 доба	25 доба
GC	139,0±5,0	121,0±6,0	99,0±3,0*	108,0±4,0*	151,0±9,0
GC/R	139,0±5,0	82,0±8,0*, #	233,0±19,0*, #	249,0±24,0*, #	329,0±15,0*, #

Примітки:

GC – вихідна карцинома Герена, GC/R – резистентна до цисплатину карцинома Герена;