Статья: Хроническая почечная недостаточность

Автор: Н.Томилина (заведующая отделением нефрологии НИИ трансплантологии и искусственных органов, заведующая кафедрой нефрологии Московского государственного медико-стоматологического университета, профессор).

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) – синдром, обусловленный необратимым снижением функции почек вследствие значительного (не менее чем на 30%) уменьшения массы действующих нефронов, который проявляется сдвигами регулируемых почками параметров гомеостаза с сопутствующими нарушениями метаболизма и развитием патологии ряда органов и систем.

Следствием повреждения гомеостатических функций почек являются азотемия, дисэлектролитемия, гиперволемия и ацидоз/ацидемия. Нарушения эндокринных функций почки приводят к артериальной гипертонии, анемии и вторичному гиперпаратиреозу, причем артериальная гипертония (АГ), вообще присущая большинству заболеваний почек, чаще всего предшествует азотемии. Из метаболических сдвигов особое значение имеют дисбаланс оксидантной и антиоксидантной систем организма с преобладанием первой и связанное с этим развитие оксидантного стресса. С перечисленными нарушениями неизбежно сопряжено возникновение патологии костной, сердечно-сосудистой и некоторых других систем организма.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В настоящее время не вызывает сомнения, что ХПН является неизбежным и естественным исходом практически всех, за редким исключением, нефропатий независимо от их природы. При этом спектр хронических болезней почек за последние десятилетия существенно расширился, что объясняется прежде всего общим старением населения и ростом заболеваемости артериальной гипертонией, сахарным диабетом и атеросклерозом с учащением сосудистых поражений почек. Как следствие, в последние годы повсеместно отмечается тенденция к неуклонному росту числа больных, страдающих ХПН. Другим фактором, определяющим эту же тенденцию, является значительный прогресс в области заместительной почечной терапии (ЗПТ) и увеличение ее доступности. Расширение объемов ЗПТ с целью полного удовлетворения существующих потребностей при значительном удлинении продолжительности жизни больных и возрастающей первичной обращаемости приводит к непрерывному росту числа больных с терминальной ХПН (тХПН). Так, за период с 1990 г. по 2000 г. их количество в мире возросло более чем в 2 раза – с 426 тыс. до 1,065 млн. человек, а к 2010 г. прогнозируется дальнейший двукратный рост – до 2,095 млн. человек. В 2001 г. в мире ЗПТ получало примерно 1,479 млн. человек, из которых 1,015 млн. (68,6%) лечились гемодиализом (ГД), 126 тыс. (8,5%) – перитонеальным диализом; жизнь 338 тыс. человек (22,8%) обеспечивалась функционирующей трансплантированной почкой.

Заслуживает внимания тот факт, что около 90% больных от общего числа, получающих ЗПТ, являются жителями экономически высокоразвитых регионов (Северная Америка, Западная Европа, Япония и Австралия), что обусловлено высокой стоимостью лечения. Установлена тесная связь между числом больных, обеспечиваемых ЗПТ, и валовым национальным доходом на душу населения. По данным S.Moeller и соавт. (2002) при значениях последнего 10 тыс. долларов и более потребность населения в ЗПТ обеспечивается полностью. Очевидно, что население практически всех развивающихся стран испытывает большой недостаток в обеспечении ЗПТ, и ее развитие в этих странах в ближайшие годы в значительной степени определит дальнейший рост числа больных с тХПН.

В Российской Федерации ежегодный прирост числа больных, страдающих тХПН, соответствует общемировым тенденциям (S.Moeller и соавт., 2002; P.Gioberge и соавт., 2002). По данным регистра Российского диализного общества, начало которому было положено в 1998 г., за период с 1999 по 2003 г. число больных, обеспеченных в целом ЗПТ, по отношению к предыдущему году увеличивалось в среднем на 9,9% ежегодно. Таким образом, за указанный 5-летний период число больных, получающий программный гемодиализ, возросло на 61% (с 5740 до 9270 чел.), количество больных на перитонеальном диализе – на 77,4% (с 424 до 752 чел), а число реципиентов аллогенной почки – на 53,7% (с 2064 до 3173 чел.). Общее число больных, получающих ЗПТ в России, к концу 2003 г. достигло 13175 человек, и показатель обеспеченности ЗПТ повысился в сравнении с 1998 г. примерно в 1,6 раза – с 55,9 в 1998 г. до 90,9 в пересчете на 1 млн. населения в 2003 г.

Следует отметить, однако, выраженные различия между субъектами Российской Федерации как в обеспеченности ЗПТ, так и в темпах ее роста. К 2004 году по уровню обеспеченности ЗПТ лидирующее положение занимали Москва (267 больных на 1 млн. населения) и С.-Петербург (182,8), на третьем месте находился Уральский федеральный округ (100,2). Далее следовали Северо-Западный федеральный округ (86,7 больных на 1 млн. населения без учета С.-Петербурга), Дальневосточный, Центральный (без учета Москвы) и Приволжский федеральный округа, показатели по которым в 2003 г. составляли соответственно 78,3, 78,1 и 72,6 больных на 1 млн. населения. В то же время Сибирский и Южный федеральные округа по обеспеченности ЗПТ значительно уступали всем регионам страны (64,6 и 49,8 больных на 1 млн. населения соответственно).

Результаты эпидемиологических исследований, выполненных Н.Томилиной и соавт. по материалам регистра ХПН Москвы, то есть региона, наиболее обеспеченного ЗПТ, еще более подчеркивают тот факт, что и для нашей страны, как и для всего мира, весьма характерна тенденция к неуклонному увеличению числа больных с ХПН. Так, в Москве за 10 лет (с 1995 по 2004 г.) их количество возросло в 4,7 раза и достигло к началу 2005 г. 6181 человек. При этом ежегодная первичная обращаемость по поводу ХПН в течение всего этого срока оставалась стабильной и составляла около 1000 человек. С учетом летальности годовой прирост больных с ХПН в Москве был стабилизирован в диапазоне 550-700 человек. Примерно 36% из общего числа больных с ХПН имели тХПН и нуждались в ЗПТ. Первичная обращаемость больных с тХПН за последние 6 лет в Москве составляла примерно 600 человек ежегодно, а их годовой прирост находился в диапазоне от 126 до 178 человек в год, что в среднем составляло 12,9  3,3%.

СИНДРОМЫ И ОСЛОЖНЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Как было отмечено выше, развитие ЗПТ – одного из наиболее дорогостоящих видов медицинской помощи – ограничено экономическими возможностями государства (S.Moeller и соавт., 2002). С другой стороны, ее прогресс еще не удовлетворяет нефрологическое сообщество, в первую очередь в связи с сохраняющейся относительно высокой летальностью. Годичный показатель последней в разных странах колеблется в диапазоне от 10% до 20%. При этом среди причин смерти больных резко преобладают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), формирование и прогрессирование которых существенно ускоряется в условиях ХПН. По данным международных регистров, ежегодная кардиоваскулярная смертность гемодиализных больных многократно превышает таковую в общей популяции. Так, для больных в возрасте от 18 до 24 лет она возрастает в 120-500 раз, в возрасте 55-64 лет – в 15 раз и даже для старше возрастной группы (старше 85 лет) – в 5 раз. По данным Московского городского регистра, доля кардиоваскулярных заболеваний в структуре смертности больных, леченных как гемо- так и перитонеальным диализом, составляет около 40%, что полностью соответствует данным ведущих мировых центров (B.Charra, G.Laurent 1999, и др.). Более того, к настоящему времени получены убедительные данные, демонстрирующие, что многие больные с хроническими заболеваниями почек умирают от ССЗ, не доживая до тХПН, то есть срока потребности в ЗПТ (Goetal., 2004).

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

По современным представлениям прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) неизбежно сопряжено с развитием ССЗ. Закономерность этого феномена даже нашла отражение в представлении о так называемом кардио-ренальном континууме (G.Eknoyan, 2002). Постулируется, что одни и те же факторы риска способствуют, с одной стороны, возникновению и прогрессированию заболевания почек, а с другой стороны, формированию патологии сердечно-сосудистой системы. Далее, по мере течения ХБП действие изначальных общих патогенных механизмов дополняется включением новых, способствующих дальнейшему повреждению сердечно-сосудистой системы. Прогрессирующая же патология последней, в свою очередь, может вносить дополнительный вклад в почечное повреждение. В конечном счете, оба процесса завершаются формированием терминальной ХПН и сердечной недостаточности.

Среди факторов, определяющих сопряженность поражения почек и сердечно-сосудистой системы, могут быть выделены так называемые традиционные, то есть способствующие возникновению ССЗ, в общей популяции и не связанные специально с поражением почек, и нетрадиционные, специально присущие ХПН. Традиционные факторы, в свою очередь, разделяют на корригируемые и некорригируемые.

Традиционными некорригируемыми факторами риска, общими для ХБП и ССЗ, наряду с генетическими являются раса, пол и возраст. Их значение выступает особенно демонстративно при изучении заболеваемости сахарным диабетом и, соответственно, диабетической нефропатией, которая существенно различается в популяциях европейцев, американских индейцев и афро-американцев. Последние отличаются также повышенной склонностью к АГ и гипертоническим поражениям почек (Bakris, 2001). Значение генетических факторов становится также очевидным, если принять во внимание генетический полиморфизм компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющей ключевую роль в формировании как нефросклероза, так и многих заболеваний сердечно-сосудистой системы (Е.Камышова, И.Кутырина и В.Носиков, 2003).

Значение возраста как фактора риска ССЗ очевидно. Важно подчеркнуть, однако, что поражение почек при этом может выступать как следствие и компонент системной сосудистой патологии, что особенно ярко демонстрирует пример ишемической болезни почек, которая возникает при распространенном атеросклерозе и нередко сочетается с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Признается, что склонность к формированию ИБС в условиях ХПН повышена у мужчин.

К традиционным корригируемым факторам риска, общим для ССЗ и ХБП, относят гиперлипидемию, АГ, сахарный диабет, малоподвижный образ жизни, курение. В частности, хорошо известна их роль в ускоренном развитии атеросклероза. Однако, при специальном анализе кардиоваскулярной летальности диализных больных роль таких факторов, как АГ и высокий уровень в крови липидов низкой плотности, подтвердить не удалось. Более того, было доказано негативное прогностическое значение нормального или низкого уровня АД и упомянутой атерогенной липидной фракции. Эти данные послужили основанием для утверждения так называемой перевернутой, обратной (reversed) эпидемиологии ССЗ при ХПН и объясняются важной ролью в формировании ССЗ при ХПН нетрадиционных механизмов, непосредственно связанных с уремией.

К таким механизмам относятся анемия, дисэлектролитемия, и прежде всего нарушения гомеостаза фосфора и кальция, а также неизбежные в большинстве случаев ХПН вторичный гиперпаратиреоз, дефицит Д-гормона (кальцитриола), гипергомоцистеинемия и ряд других метаболических расстройств. В возникновении последних большое значение придается свойственным уремии и, как правило, взаимосвязанным с оксидантным стрессом, синдрому хронического системного воспаления и белково-энергетической недостаточности. Эти три синдрома имеют особое значение в условиях длительного лечения диализом и играют важную роль в патогенезе ускоренного развития атеросклероза.

Действие всех перечисленных факторов при ХПН взаимосвязано и нередко даже взаимообусловлено. Например, уремическая интоксикация сопряжена, с одной стороны, с резким ограничением физической активности, а с другой стороны, с оксидантным стрессом и белково-энергетической недостаточностью. Последняя, в свою очередь, даже если она и возникает вследствие излишних диетических ограничений и/или неадекватного диализа, может осложняться различными инфекциями, еще более усугубляющими оксидантный стресс и белково-энергетическую недостаточность. Так возникает порочный круг с умножением эффектов, конечным результатом которых является ускоренное развитие ССЗ.

Таким образом, в основе закономерного и ускоренного формирования сердечно-сосудистой патологии при ХПН лежит ее многофакторная природа с одновременным воздействием у одного и того же больного нескольких факторов, степень выраженности которых в значительной мере зависит от стадии ХПН. Если на ранних стадиях, при лишь умеренной дисфункции почек основную роль в формировании ССЗ играют АГ, анемия, гиперлипидемия и, возможно нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза, то в терминальной стадии, и особенно в условиях ЗПТ, на первый план выходит значение таких факторов, как гиперволемия, гемодинамическая перегрузка в связи с наличием артерио-венозной фистулы и/или активацией симпато-адреналовой системы, нарушения гомеостаза кальция и, особенно, фосфора, оксидантный стресс, синдром хронического системного воспаления и белково-энергетическая недостаточность. Бесспорным предиктором кардио-васкулярной смерти больных, получающих лечение диализом, является гиперфосфатемия, которая, как полагают в настоящее время, играет центральную роль в развитии сосудистой кальцификации.

Присущее ХПН ускоренное формирование артерио- и атеросклероза играет важную роль в развитии и прогрессировании гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Последняя является наиболее распространенным вариантом патологии сердца при ХПН. Ее формирование начинается относительно рано, еще при весьма умеренном снижении клиренса креатинина. Она выявляется примерно у 1/3 больных при уровне последнего в пределах 40-50 мл/мин. По мере прогрессирования ХПН, при снижении клиренса креатинина до 30 мл/мин и ниже ГЛЖ диагностируется у 2/3 больных. К началу ЗПТ, когда клиренс креатинина составляет около 10 мл/мин, она имеет место в подавляющем большинстве случаев (Г.Волгина, 2003). Лишь 15% больных имеют к началу лечения диализом нормальную ЭХО-кардиограмму.

К настоящему времени не вызывает сомнения, что именно ГЛЖ является основной причиной кардиоваскулярной летальности больных, получающих лечение диализом. Установлена значимая связь между его отдаленными результатами и исходным состояние миокарда. По данным литературы, 6-летняя выживаемость гемодиализных больных с нормальной исходной ЭХО-кардиограммой составляет 70%, но она снижается до 40% при ГЛЖ, до 25% при дилатации левого желудочка и до 10% при его систолической дисфункции (R.N.Foley, P.S.Parfrey, 1999). ГЛЖ, как показывают литературные данные, ответственна за формирование denovo сердечной недостаточности у 24% гемодиализных больных (R.N.Foley, P.S.Parfrey, 1999).

Другой вариант заболевания сердца при ХПН – ИБС к началу лечения диализом выявляется примерно у 40% больных (R.N.Foley, P.S.Parfrey, 1999). В условиях гемодиализа она формируется denovo еще у 12% пациентов. Интересно, что у примерно 13% больных формирование ИБС denovo продолжается и после трансплантации почки, когда уремическая интоксикация практически отсутствует. Значимым фактором риска ИБС на этом этапе является дисфункция трансплантированной почки (Н.Томилина, Н.Ким, 2001).

Оба вариант патологии сердца при ХПН нередко сосуществуют, причем нельзя исключить их взаимодействия. В частности имеются основания полагать, что ИБС может способствовать прогрессированию ГЛЖ.

АНЕМИЯ

Одним из наиболее характерных синдромов ХПН, бесспорно генетически связанных, как отмечено выше, с формированием ССЗ, является гипохромная нормоцитарная анемия. Умеренное снижение гемоглобина крови нередко выявляется уже на ранних стадиях ХПН и усугубляется по мере прогрессирующего падения функции почек. Проведенное обследование 504 больных с консервативно-курабельной ХПН показало, что гемоглобин крови ниже 120 г/л определяется примерно в половине случаев при снижении клубочковой фильтрации (КФ) до 50-60 мл/мин. При прогрессировании ХПН и уровне КФ около 30 мл/мин медиана гемоглобина крови снижается до 100 г/л, а при более низких значениях КФ – до 90 г/л.

В течение последних полутора десятилетий были уточнены многие аспекты патогенеза нефрогенной анемии. Благодаря внедрению в клиническую практику рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) появилась возможность ее коррекции, что позволило улучшить качество жизни больных с ХПН. В организме человека ЭПО синтезируется, главным образом, в почках. Он контролирует образование и многие стадии созревания эритроцитов, и его недостаточное образование вследствие склерозированной почечной паренхимы неизбежно приводит к развитию анемии. Хотя в ее происхождении при ХПН участвуют и многие другие факторы (кровопотеря, повышенный гемолиз, дефицит железа, накопление в сыворотке крови физиологических ингибиторов эритропоэза, дефицит фолиевой кислоты и другие влияющие на кроветворение водорастворимых витаминов), тем не менее, ключевое значение в патогенезе нефрогенной анемии принадлежит дефициту ЭПО.

Терапия препаратами ЭПО позволяет в относительно короткие сроки (до 8-12 недель) добиться коррекции анемии у большинства больных с ХПН. При этом следует стремиться к так называемым целевым значениям гемоглобина крови: 110-120 г/л. Важно подчеркнуть, что эффективная ЭПО-терапия трудноосуществима без применения препаратов железа, потребность в которых обусловлена усиленным потребление последнего в связи с его включением во вновь образующиеся эритроциты. Препараты железа тем более необходимы, что у многих больных с ХПН имеет место дефицит железа. При этом в условиях лечения диализом эффективно использование только парентеральных препаратов железа.

РЕНАЛЬНАЯ ОСТЕОДИСТРОФИЯ И ВТОРИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ

Другой весьма значимый синдром ХПН – ренальная остеодистрофия – возникает в связи с нарушениями фосфорно-кальциевого обмена и разделяется, по современным представлениям, в зависимости от состояния метаболизма на 3 формы: высокообменное либо низкообменное заболевание скелета и смешанную форму. Если клиническое значение низкообменной болезни скелета и ее механизмы в настоящее время еще изучаются, то общепризнанно, что дистрофии, преобладающие у больных с додиализной ХПН и выявляемой не менее чем у половины пациентов в условиях лечения гемодиализом, непосредственно связан с вторичным гиперпаратиреозом. Последний в значительной мере определяет и развитие смешанной формы ренальной остеодистрофии.

Вторичный гиперпаратиреоз закономерно возникает при снижении функции почек. Гиперсекреция паратиреоидного гормона (ПТГ) при этом стимулируется рядом факторов, важнейшими из которых являются повышение уровня фосфатов крови вследствие падения КФ и связанная с этим, а также с нарушением всасывания кальция в кишечнике гипокальциемия. Последнее, в свою очередь, обусловлено дефицитом активного метаболита витамина D3 (кальцитриола) вследствие нарушения его синтеза в почках. Снижение образования в почках кальцитриола и само по себе, путем непосредственного действия на паращитовидные железы, может стимулировать гиперпродукцию паратгормона. В этом же направлении действуют и возникающие при ХПН резистентность тканей к паратгормону и отклонения в состоянии рецепторного аппарата клеток паращитовидных желез.

Наряду с определяющим участием в развитии остеодистрофии гиперпаратиреоз является также одним из важных факторов кальцификации сердца и сосудов. Обсуждается также его роль в патогенезе и другой кардиоваскулярной патологии. При отсутствии адекватного лечения он может стать причиной полной инвалидизации и смерти больного. Коррекция вторичного гиперпаратиреоза при ХПН направлена на выключение его главных патогенетических механизмов – устранение гиперфосфатемии и восполнение дефицита кальцитриола, для чего в клинической практике чаще всего используются препараты альфа-кальцидола. Терапия при этом должна проводиться под контролем уровня ПТГ и кальция крови. Учитывая свойственную ХПН резистентность тканей к ПТГ, ее рекомендуется начинать только при 3-4-кратном повышении уровня гормона в крови, и при этом следует иметь в виду, что чрезмерное его снижение чревато развитием адинамической костной болезни, при которой возрастает опасность метастатической кальцификации мягких тканей, в первую очередь кальциноза средней оболочки артерий.

НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА ОЦЕНКУ ТЯЖЕСТИ И СТРАТЕГИЮ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК

Непрерывный рост числа больных с ХПН при высокой стоимости ЗПТ и неудовлетворенности ее результатами, ее роль в сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности населения поставили перед нефрологическим сообществом вопрос о разработке новых эффективных подходов к профилактике и торможению прогрессирования хронических болезней почек. Для решения этого вопроса на рубеже столетий по инициативе Национального почечного фонда США была создана группа, названная Инициативой качества исходов болезней почек (KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative – KDOQI), в состав которой вошли наиболее авторитетные нефрологи. Итогом их работы явились Практические клинические рекомендации по хроническим болезням почек, опубликованные в 2002 году в «AmericanJournalofKidneyDiseases» («Американский журнал болезней почек») и получившие далее общемировое признание. Своевременность, актуальность и значение для клинической практики этих рекомендаций определяются прежде всего тем, что к настоящему времени во многом изучены механизмы прогрессирования хронических заболеваний почек и разработана стратегия нефропротекции. Очевидно, что эффективное практическое применение последней должно опираться на единый, унифицированный подход к оценке тяжести почечного поражения. Не менее важно при этом договориться и о том, в каких случаях следует утверждать, что пациент действительно страдает хронической болезнью почек (ХБП).

--> ЧИТАТЬ ПОЛНОСТЬЮ <--