Учебное пособие: Хронический энтерит
Лечение больных хроническим энтеритом (этиологическое лечение, лечебное питание в период обострения и в период ремиссии - варианты стола N 4, восстановление эубиоза кишечника - применение антибактериальных препаратов - эубиотиков и реимплантация нормальной кишечной флоры, лечение адсорбентами, вяжущими, обволакивающими препаратами и антидиаррейными средствами; фитотерапия, лечение ферментными препаратами, средства, замедляющие кишечную перистальтику, коррекция метаболических нарушений при синдроме мальабсорбции - диета с повышенным содержанием белка, энтеральное введение белковых гидролизатов и парентеральное введение смесей аминокислот, переливание альбумина, плазмы, препаратов аминокислот, лечение анаболиками, применение препаратов железа при анемии, коррекция водно-электролитных нарушений, физиолечение, санаторно-курортное лечение).
Первичные энтеропатии, классификация, клинические проявления, принципы коррекции. Глютеновая энтеропатия.
Хронические энтеропатии - поражения тонкой кишки различного происхождения, сопровождающиеся энтеральной недостаточностью кратковременного или длительного характера вследствие отсутствия, недостатка или нарушения функции определенных кишечных ферментов. Среди энтеропатий различают глютеновую, дисахаридазные, экссудативную гипопротеинемическую (болезнь Гордона) и кишечную липодистрофию (болезнь Уиппла).
Энтеропатии (энзимопатии) характеризуются дефицитом нескольких энзимов (полиэнзимопатии), что чаще наблюдается при вторичных , т.е. приобретенных энтеропатиях, наблюдающихся при заболеваниях органов пищеварения (прежде всего, тонкого и толстого кишечника, поджелудочной железы и др.), эндокринной патологии, иммунных нарушениях, медикаментозном и лучевом воздействии. Первичные энзимопатии связаны с генетическим дефектом синтеза одного из кишечных ферментов.
Клинически энтеропатии проявляются преимущественно синдромом недостаточности пищеварения (мальдигестия) и нарушенного всасывания (мальабсорбция), а также желудочно-кишечными, метаболическими расстройствами, симптомами нарушения других органов и систем.
Глютеновая энтеропатия
Глютеновая энтеропатия - заболевание тонкой кишки, проявляющееся синдромом недостаточного всасывания, возникновение которого обусловлено непереносимостью одного из компонентов белка злаков - глютена (глиадин) вследствие врожденного дефицита расщепляющего его фермента . Синонимы: целиакия-спру (от голланд. sprue - пена, так как стул больного иногда напоминает пену), целиакия, идиопатическая стеаторея, нетропическая спру. Целиакия описана более 100 лет назад S. Gee.
Распространенность целиакии колеблется от 1:300 на западе Ирландии, т.е. у 0.3% общей популяции, и 1:1000-1:2000 в других европейских странах до 1:3000, т.е. 0.03% (в среднем 1 :1000). В Эстонии, например, частота заболевания составляет 1:2700 (в 1990-1992 гг.), в Париже среди европейского населения – 1:2000, в Швеции – 1-3,7:1000, в Ирландии – 1:555, в Италии – 4,6:1000, в Австрии – 1:476. Крайне редко целиакию выявляют в Африке, Японии и Китае.
При глютеновой энтеропатии глютен (и продукты его неполного расщепления) в конечном итоге оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку тонкого кишечника. Морфологически наблюдается поражение или уменьшение количества абсорбтивных клеток, уплощение или исчезновение ворсинок, значительное увеличение числа пролиферирующих недифференцированных клеток крипт, заметное удлинение крипт. Поражаются преимущественно проксимальные отделы тонкого кишечника.
К сожалению, сегодня, как и много лет назад, обсуждая патогенез целиакии, с полной уверенностью можно говорить лишь о том, что глиадин вызывает атрофию слизистой оболочки тонкой кишки, следствием чего является синдром мальабсорбции, приводящий в свою очередь к развитию гипотрофии, рахитоподобного синдрома и многих других метаболических расстройств. Однако, каким именно образом глиадин приводит к атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, полностью неясно.
В остром периоде целиакия выявляются атрофические изменения слизистой оболочки в виде сглаженности и полного исчезновения версии, увеличения глубины крипт. По нашим данным, уменьшается число бокаловидных клеток и они локализуются преимущественно в области крипт, в то время как в норме эти клетки равномерно распределяются по всей поверхности эпителиального пласта. Эпителиальный пласт уплощен, энтероциты приобретают кубическую форму, объем клеток уменьшается. В энтероцитах возрастает число лизосом и появляются крупные пищеварительные вакуоли. Значительно снижается высота микроворсинок вплоть до полного их исчезновения. В то же время гликокаликс на апикальной плазмолемме хорошо развит.
В литературе имеются сообщения о том, что на фоне атрофии слизистой оболочки при целиакии интенсивность пролиферации эпителия возрастает в 3 раза. При этом общее количество клеток в криптах может увеличиваться почти в 5 раз. Повышается скорость миграции энтероцитов, что рассматривается как адаптация в ответ на ускоренное разрушение клеток при целиакии. Высокая скорость обновления клеточной популяции подтверждается также значительным увеличением концентрации АТФ и ГТФ в сочетании с умеренным повышением уровня конечных продуктов распада пуринов в слизистой оболочке тонкой кишки в период манифестации заболевания. Скорость эндогенного синтеза холестерина в энтероцитах при целиакии в фазе ремиссии повышена, но подавляется введением глиадина, что также может быть связано с гиперрегенераторными процессами в слизистой оболочке. Таким образом, комплекс изменений в слизистой оболочке тонкой кишки может обозначаться как гиперрегенераторная атрофия.
При введении глиадина в питание детей с целиакии в стадии ремиссии в течение 3-4 дней с момента назначения в кишечнике отчетливо снижается активность пристеночных ферментов, особенно лактазы аланинпролиновой пептидазы. У 52% взрослых пациентов с целиакией отмечается плоская кривая при проведении лактозотолерантного теста до лечения, у 12% нарушения сохраняются и после лечения. При дифференцированном водородном тесте только 67,5% больных могли переносить 10-12,5 г лактозы, т.е. столько, сколько содержится в200-250 мл коровьего молока. Это говорит о интолерантности к лактозе при целиакии.
Проницаемость слизистой кишечника поданным лактулозорамнозного теста и теста с полиэтиленгликолем повышается на фоне назначения глутена детям с целиакией в фазе ремиссии.
Все имеющиеся данные говорят о достаточно быстром повреждении слизистой оболочки тонкой кишки, хотя практическим врачам хорошо известно наличие значительного, иногда исчисляемого месяцами (в среднем 1-2 мес), латентного периода между первым введением в питание глиадина и появлением клинических признаков заболевания.
Было показано, что при назначении III фракции глиадина углубление крипт тонкой кишки выявляется уже через 24 ч. По данным других исследователей, уже через 2,5 ч после нагрузки глутеном у пациентов с целиакией в фазе ремиссии отмечаются уменьшение высоты версии, увеличение числа интраэпителиальных лимфоцитов, уменьшение площади поверхности и соотношения верейна/крипты, а при электронной микроскопии выявляются нарушения со стороны микроворсинок, увеличение эндоплазматического ретикулума, увеличение лизосом в апикальной части энтероцитов. По данным исследования с определением уровня альфа-2-микроглобулина в перфузате, это время составляет 60-90 мин.
Особое значение имеет определение того пептидного фрагмента глиадина или той пептидной связи, которые ответственны за поражение желудочно-кишечного тракта.
При интралуоденальном введении синтетического аналога А-глиадина, соответствующего последовательности аминокислотных остатков 206-217, пациентам с целиакией в фазе ремиссии появились характерные морфологические изменения слизистой оболочки и наблюдалось снижение дисахаридазной активности, что отсутствовало при введении глиадина здоровым людям.
Предполагается, что ответственными за формирование целиакии могут быть N-терминальные и С-терминальные фрагменты А-глиадина. Были синтезированы пептидные фрагменты, соответствующие аминокислотным последовательностям 3-21, 31-49, и 202-220 молекулы А-глиадина. Фрагмент 31-49 вызывает морфологические изменения в тонкой кишке при еюнальной перфузии.
При исследовании на "токсичность" по отношению к культуре ткани энтероцитов пациентов с целиакией было установлено, что 4 пептида из 7 изученных производных глиадина значительно подавляли рост энтероцитов. Общими для всех были аминокислотные последовательности -pro-ser-gln-gln- и -gln-gln-gln-pro-. В нетоксичных пептидах злаков эти последовательности отсутствуют. Интересно, что первая последовательность гомологична 8-12 позициям последовательности белка Е1 b аденовируса 12, хотя и отличается на 1 аминокислоту (-рго-ser-gln-cys-). Рисовый проламин также содержит умеренное количество глутамина и пролина с последовательностями -gln-gln-leu-leu-pro-phe- и -gln-gln-gln-gln-gln-phe-, но рис не вызывает целиакию.
Имеющиеся данные позволяют предполагать, что некоторые особенности слизистой оболочки тонкой кишки пациентов с целиакией предрасполагают к воздействию глиадина. Таковыми могут быть: 1) неспособность ферментов щеточной каймы, в частности дипептидаз, расщепить обозначенные выше связи или полипептиды с последующим прямым действием глиадина на эпителий (дипептидазная теория), 2)сенсибилизация слизистой оболочки к глиадину, когда эпителий становится мишенью иммунологического процесса (иммунологическая теория), 3) врожденные особенности рецепторного аппарата эпителиоцитов, способствующие повреждению эпителия (рецепторная теория), 4) особенности рецепторного аппарата эпителиоцита, подготовленные некоторыми вирусами (вирусная теория). Возможна, наконец, комбинация перечисленных особенностей. Все приведенные варианты будут последовательно рассмотрены ниже.
Некоторые авторы связывают заболевание со сниженной активностью дипептидаз в щеточной кайме энтероцитов, не обеспечивающих в полной мере отщепление пролина от молекулы глиадина. Нерасщепленный глиадин, в свою очередь, оказывает "токсическое” воздействие на слизистую оболочку тонкой мишки. В то же время в других работах показано, что активность ряда пролиновых пептидаз тощей кишки при целиакии существенно не отличается от таковой у здоровых людей. Противоречивые данные исследований не позволяют сделать окончательное заключение. К сожалению, в последние годы эти исследования не были продолжены, но исключить дипептидазную теорию как самостоятельную до конца нельзя.
Число клеток, продуцирующих иммуноглобулины (Ig) классов А, Ми G в слизистой оболочке тонкой кишки, при целиакии в активной стадии значительно увеличено по сравнению с таковым у здоровых людей; у пациентов, соблюдающих аглиадиновую диету (АГД), отмечаются промежуточные значения. Эти изменения происходят параллельно с продукцией in vitro IgA IgM, IgC, slgA в культуре слизистой оболочки из биоптатов тех же пациентов. При целиакии в тонкой кишке повышено число клеток, продуцирующих антиглиадиновые антитела (АГА). Преобладают клетки, секретирующие IgA, а клетки, секретирующие IgC и IgM, немногочисленны. Скорее всего, АГА являются вторичными маркерами процесса, но не оказывают повреждающего действия на эпителий тонкой кишки. Продукция АГА возможна и у здоровых людей; она значительно нарастает у пациентов с целиакией, особенно при несоблюдении АГД. Более того, у пациентов с целиакией выявлена повышенная продукция антител к казеину, лактоглобулину и овальбумину (в 36-78% случаев). Нельзя исключить, что причиной тому является повышенная проницаемость слизистой оболочки на фоне атрофического процесса и с этим же связана активизация продукции антител к другим компонентам питания.
При нагрузке глутеном увеличивается число интраэпителиальных лимфоцитов. Будучи высоким в активной стадии целиакии, оно снижается на фоне соблюдения АГА и вновь возрастает при нагрузке. При целиакии в фазе ремиссии назначение глутена приводит к увеличению числа Т-лимфоцитов уже через 2 ч.
У здоровых людей около 95% интраэпителиальных лимфоцитов экспрессируют рецепторы-гетеродимеры, состоящие из альфа- и бета-цепей. Их несут клетки CD4+ или CD8+. 5% Т-клеток несут аналогичные рецепторы, состоящие из гамма- и дельта-цепей. Предполагается, что последние клетки являются цитотоксическими, вырабатывающими интерлейкин-2, способны самостоятельно распознавать антиген. Активированные Т-клетки вырабатывают лимфокины, которые могут повреждать эпителий, повышать проницаемость слизистой оболочки, одновременно стимулируя пролиферацию эпителия крипт, что было показано в культуре тканей. Речь идет, в первую очередь, о гамма-интерфероне, а интерлейкин-1, интерлейкин-2 и некротизирующий фактор опухоли этими свойствами не обладают. Идентификация ИЭЛ при целиакии показала, что в активной стадии заболевания или после введения глиадина пациентам, соблюдающим АГД, в слизистой оболочке значительно повышается число Т-клеток, экспрессирующих гамма- или дельта-рецепторы. Большинство из них (90%) не несут рецепторы CD8. Было показано, что на фоне нагрузки глутеном число Т-клеток, несущих рецепторы к интерлейкину-2 (клетки CD25+), увеличивается с 2,8 до 10% через 24 ч и до 10,8% через 48ч. Эти клетки были представлены в основном клетками CD4+ и CD8+. Кроме того, увеличивалось число макрофагов раn-HLA-class II+ клетки CD68+. Был показан достоверно более высокий уровень рецепторов к интерлейкину-2 на лимфоцитах крови с достоверной корреляцией с лимфоцитами CD4+, но не CD8+.
Обсуждая иммунологическую теорию патогенеза целиакии, важно определить, первичны ли выявленные иммунные сдвиги или они являются следствием повреждения слизистой оболочки. С одной стороны, нельзя исключить первичную особенность иммунного ответа. Атопическая реакция исключается, так как при целиакии не выявляются соответствующие IgE. Скорость развития эффекта позволяет предположить наличие иммунологической реакции III типа (по типу феномена Артюса), тем более что показаны увеличение содержания IgM-клеток в слизистой оболочке, наличие циркулирующих иммунных комплексов в крови, реакция фиксации комплемента, а также возможность глутена стимулировать комплементарную активность по альтернативному пути. В свете особенностей состава ИЭЛ, которые подробно обсуждались выше, иммунологическая реакция IV типа также до конца не может быть исключена. С другой стороны, показано, что практически все иммунологические находки не являются строго специфическими для целиакии, но могут наблюдаться при других заболеваниях, характеризующихся поражением тонкой кишки, и быть проявлением воспалительного процесса. Ведь даже у здоровых людей в кишечной стенке обнаруживаются клетки, продуцирующие АГА, а глиадин вызывает увеличение числа ИЭЛ и снижение всасывания ксилозы. В результате повреждения слизистой оболочки тонкой кишки может повышаться ее проницаемость, что приводит к поступлению через эпителиальный слой крупных белковых молекул и развитию местной иммунной реакции с увеличением числа ИЭЛ, стимуляции В-клеток и продукции антител, в том числе антиглиадиновых. Скорее всего, выявленные сдвиги отражают лишь механизм повреждения слизистой оболочки тонкой кишки, конечное звено патогенеза заболевания, но не его первооснову.
В связи с этим вполне вероятной представляется комбинация дипептидазной и иммунологической теорий: в результате дипептидазной недостаточности недорасщепленный глиадин вызывает повреждение слизистой оболочки и стимулирует иммунный ответ.
Было установлено, что у пациентов с целиакией в крови повышены титры антител к аденовирусам типа 12, которые снижаются на фоне АГД по мере улучшения состояния пациентов. На этом основании была выдвинута гипотеза о роли вирусов в патогенезе целиакии, что также малоубедительно. Вероятнее всего, если вирусы и играют какую-либо роль в патогенезе целиакии, то вторичную. На это указывает то обстоятельство, что уровень антител к аденовирусам в крови снижается на фоне АГД без какого-либо специфического лечения и инфицирование вирусами вторично по отношению к поражению слизистой оболочки тонкой кишки, хотя тонкие механизмы этого инфицирования не установлены.
Нельзя исключить, что "токсичность" глиадина (цельного или его фрагментов) связана с наличием на поверхности эпителиоцитов неких аномальных рецепторов, с которыми связывается глиадин, вызывая повреждение клеток. Рецепторные механизмы, без сомнения, принимают участие и в формировании некоторых симптомов целиакии. В частности, с этих позиций можно объяснить немедленное усиление материки кишки при введении пациенту пшеничной муки, смешанной с бариевой кашицей, в ходе рентгенологического исследования в свое время применявшегося для диагностики целиакии. Было показано также, что in vitro ацетилглюкозамин и его олигомеры, введенные в систему, предупреждают повреждение клеток культуры ткани, полученной от пациента с целиакии. Это позволило сделать предположение о нарушенном составе гликопротеидов на поверхности эпителия больного.