Учебное пособие: Нарушения метаболизма углеводов
Инсулин синтезируется в виде неактивной полипептидной цепи проинсулина, таким он сохраняется в гранулах β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Активация проинсулина заключается в частичном протеолизе пептида по Аrg31 и Аrg63. В результате в эквимолярном количестве образуются инсулин и С-пептид (соnnеcting рерtidе).
Инсулин в крови находится в свободном и связанном с белками состоянии. Деградация инсулина происходит в печени (до 80%), почках и жировой ткани. С-пептид также подвергается деградации в печени, но значительно медленнее. Базальная концентрация инсулина, определяемая радиоиммунологически, составляет у здоровых 15-20 мк*Ед/мл. После пероральной нагрузки глюкозой уровень его через 1 ч повышается в 5-10 раз по сравнению с исходным. Скорость секреции инсулина натощак составляет 0,5-1,0 Ед/ч, после приема пищи увеличивается до 2,5-5 Ед/ч. У здоровых людей наблюдаются две фазы секреции инсулина - ранний пик (через 3-10 мин после углеводной нагрузки) поздний пик (через 20 мин). Раннее выделение инсулина сдерживает резкий подъем глюкозы при ее всасывании.
Секреция инсулина стимулируется, помимо гипергликемии, глюкагоном, а также полипектидными гормонами кишечника, включая желудочно-кишечный инсулинотропный полипетидный гормон (ЖИП), аминокислотами, свободными жирными кислотами, раздражением вагуса.
Метаболическое действие инсулина комплексное, оно включает прямые эффекты на обмет липидов, белков и особенно в связи с сахарным диабетом – на обмен D-глюкозы. Инсулин усиливает мембранный транспорт глюкозы, аминокислот и К+ , активирует многие внутриклеточные ферменты. В то же время полипептидная молекула инсулина не способна проникать через клеточную мембрану, поэтому все эффекты инсулина осуществляются через специальные рецепторы на поверхности клеточной мембраны. Инсулиновый рецептор комплексный, он состоит из а- и β-субъединиц, соединенных дисульфидньими мостиками.
Высокие концентрации инсулина в крови обладают анаболическим, а низкие - катаболическим действием на обмен веществ.
К инсулину может развиваться резистентность, острая резистентность связана с инфекциями или воспалением. Резистентность может определяться появлением в кровотоке антител к инсулину (IgG) и тканевой нечувствительностью, что часто наблюдается при ожирении. Афинность (сродство рецепторов к инсулину) и/или число рецепторов зависит от ряда факторов; это сульфонилмочевинные препараты, рН, цАМФ, физическая активность, характер и состав пищи, антитела и другие гормоны.
2. Глюкагон - в основном его эффекты противоположны действию инсулина. Глюкагон стимулирует гликогенолиз в печени и глюконеогенез и способствует липолизу и кетогенезу.
3. Адреналин в печени стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез, в скелетной мускулатуре - гликогенолиз и липолиз, в жировой ткани усиливает липолиз. Гиперпродукция адреналина наблюдается при феохромоцитоме, при этом в крови может быть транзиторная гипергликемия.
4. Глюкокортикоиды усиливают глюконеогенез, тормозят транспорт глюкозы, ингибируют гликолиз и пентозофосфатный цикл, снижают синтез белка, потенциируют действие глюкагона, катехоламинов, соматотропного гормона. Избыточной продукцией глюкокортикоида гидрокортизона характеризуется синдром Иценко - Кушинга, при котором гипергликемия возникает из-за избыточного образования глюкозы из белков и других субстратов.
5. Гормоны щитовидной железы усиливают скорость утилизации глюкозы, ускоряют ее всасывание в кишечнике, активируют инсулиназу, повышают основной обмен, в том числе окисление глюкозы. Тиреотропный гормон оказывает метаболические эффекты через стимуляцию щитовидной железы.
6. Соматотропный гормон обладает метаболическим эффектом, оказывает гипергликемическое действие, в жировой ткани - липолитический эффект.
7. Адренокортикотропный гормон прямо и через стимуляцию освобождения глюкокортикоидов вызывает выраженный гипергликемический эффект.
Гипергликемия - повышение уровня глюкозы в крови выше 6,0 ммоль/л натощак. В норме концентрация глюкозы в крови натощак составляет 3,33 - 5,55 ммоль/л. Гипергликемические состояния у человека встречаются чаще, чем гипогликемии. Различают следующие типы гипергликемий:
1 . Физиологические гипергликемии. Это быстро обратимые состояния. Нормализация уровня глюкозы в крови происходит без каких-либо внешних корригирующих воздействий. К ним относятся:
1. Алиментарная гипергликемия. Обусловлена приемом пищи, содержащей углеводы. У практически здоровых людей пик концентрации глюкозы в крови достигается примерно к концу первого часа после начала приема пищи и возвращается к верхней границе нормы к концу второго часа после еды. Активация секреции инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы начинается рефлекторно, сразу после попадания пищи в полость рта и достигает максимума при продвижении пищи в двенадцатиперстную кишку и тонкий кишечник. Инсулин обеспечивает трансмембранный перенос молекул глюкозы из крови в цитоплазму клеток. Таким образом обеспечивается доступность углеводов пищи клеткам организма и ограничиваются потери глюкозы с мочой.
2. Нейрогенная гипергликемия. Развивается в ответ на психологический стресс и обусловлена выбросом в кровь большого количества катехоламинов. Под влиянием повышенной концентрации катехоламинов в крови происходит активация аденилатциклазы. В цитоплазме гепатоцитов и скелетных мышц аденилатциклаза повышает уровень циклической АМФ. В дальнейшем цАМФ активирует протеинкиназу фосфорилазы «b», которая переводит неактивную фосфорилазу «b» в активную фосфорилазу «а». В процессе гликогенолиза фосфорилаза «а» регулирует скорость распада гликогена в печени и мышцах. Таким образом, гиперконцентрации катехоламинов в крови при психоэмоциональных и двигательных нагрузках и перегрузках приводят к повышенной активности фосфорилазы «а» и ускоряют распад гликогена в печени и скелетных мышцах.
2. Патологические гипергликемии. Их развитие может быть обусловлено:
1) нейроэндокринными расстройствами, в основе которых лежат нарушения оптимального соотношения между уровнями гормонов гипо- и гипергликемического действия в крови. Например, при заболеваниях гипофиза, опухолях коры надпочечника, при феохромоцитоме, гиперфункции щитовидной железы; при недостаточной продукции инсулина;
2) органическими поражениями центральной нервной системы, расстройствами мозгового кровообращения различной этиологии;
3) существенными нарушениями функции печени воспалительного или дегенеративного характера;
4) судорожными состояниями, когда происходит расщепление гликогена мышц и образование лактата, из которого в печени синтезируется глюкоза;
5) действием некоторых видов наркотических веществ (морфин, эфир), возбуждающих симпатическую нервную систему и тем самым способствующих развитию гипергликемии.
Наиболее часто встречается гипергликемия при недостаточности инсулина - инсулинзависимая гипергликемия, которая лежит в основе сахарного диабета.
Сахарный диабет
Сахарный диабет - это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина и/или действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при диабете сочетается с повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.
Патогенез сахарного диабета складывается из нескольких звеньев: от аутоиммунного повреждения β-клеток поджелудочной железы с последующим дефицитом инсулина до нарушений, провоцирующих резистентность к действию инсулина. Основой нарушения метаболизма углеводов, жиров и белков при диабете является недостаточность влияния инсулина в тканях-мишенях. Нарушение секреции инсулина и дефекты его действия часто сосуществуют у одного и того же больного, и порой не ясно, какое нарушение является первичной причиной гипергликемии.
Симптомы выраженной гипергликемия включают полиурию, полидипсию, снижение массы, иногда с полифагией, и снижение остроты зрения. Ухудшение роста и восприимчивость к инфекциям также могут сопровождать хроническую гипергликемию. Острые, угрожающие жизни осложнения диабета - гипергликемия с кетоацидозом, а также гиперосмолярный синдром без кетоза.
Хронические осложнения диабета включают ретинопатию с возможным развитием слепоты; нефропатию, ведущую к почечной недостаточности; периферическую нейропатию с риском образования язв на нижних конечностях и ампутации, а также сустава Шарко; автономную нейропатию, вызывающую гастроинтестинальные, урогенитальные, сердечно-сосудистые симптомы и половую дисфункцию. Среди больных диабетом высока частота атеросклеротических поражений сосудов сердца, периферических и церебральных сосудов. Часто у больных обнаруживается гипертония, нарушения метаболизма липопротеидов и парадонтоз. Эмоциональное и социальное влияние диабета и потребности лечения могут вызвать существенную психосоциальную дисфункцию у больных и членов их семей.
Выделяют две патогенетические категории сахарного диабета: I-ю и II-ю. Сахарный диабет I-ой категории (или I-го типа) типа обусловлен абсолютным дефицитом секреции инсулина. При диабете II-ой категории (II-го типа) имеется одновременно резистентность к инсулину и неадекватного компенсаторного инсулинсекреторного ответа.