Дипломная работа: Организационно-экономические аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение

Обзор литературы

Предмет и задачи клинической фармакогенетики

Клиническая фармакогенетика представляет собой раздел клинической фармакологии и клинической генетики, изучающий генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ. Эти генетические особенности, как правило, представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств (ЛС) [13]. К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации и гены транспортеров, участвующих во всасывании, распределении и выведении ЛС из организма. В настоящее время, активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов метаболизма ЛС, в частности изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19). В последние годы начато изучение влияния на фармакокинетику ЛС полиморфизма генов т.н. транспортеров ЛС [Бочков Н.П., 2002, Кукес В.Г., 2004]. Ко второй группе отнесены гены, кодирующие «молекулы-мишени» ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы) и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы [12]. Именно выявление конкретных аллельных вариантов этих генов и является сутью фармакогенетических тестов. Очевидно, что применение таких тестов позволит заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, а, следовательно, индивидуализировано подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а, в некоторых случаях и тактику ведения пациентов [8, 9, 10][Ляхович В.В., 2004, Середенин С.Б., 2004].

Преимущества фармакогенетического тестирования следующие:

· тест не требует приема ЛС-маркеров т.е. может прогнозировать фармакологический ответ до приема ЛС;

· необходим однократный забор крови или, даже другого биологического материала (соскоб с внутренней поверхности щеки, волосы) в любое время (!);

· тест не требует определения в нескольких временных «точках»;

· результаты не изменяются во времени в течение всей жизни, что создает перспективу для создания т.н. «фармакогенетического паспорта» пациента;

· тесты оценивают только «генетический» компонент, влияющий на фармакологический ответ;

· тесты относительно не дороги (требуется оборудование только для выполнения ПЦР);

· с помощью этих тестов можно проводить крупные популяционные исследования.

История развития фармакогенетики

Разными авторами дается разная информация о том, кто ввел термин фармакогенетика: по одним источникам это был VogelF. (1959), по другим – MotulskyAG(1957). С этого времени фармакогенетика прошля ряд условно выделяемых этапов:

· Iэтап- накопление фармакогенетических феноменов (1932- начало 1960-х);

· IIэтап- становление фармакогенетики как фундаментальной науки (начало 1960-х -1990-е годы);

· IIIэтап- становление фармакогенетики как прикладной клинической науки, переход от фармакогенетики к фармакогеномике (начало 2000-х годов).

Наиболее важные события в развитии фармакогенетики представлены в таблице 1. Однако, фармакогенетика активно развивалась и в СССР, и в России: в ее развитие внесли большой вклад отечественные фармакологи, генетики и клиницисты. Интерес отечественных исследователей к фармакогенетике появляется уже в 60-х годах ХХ века. В основном это были публикации, касающиеся таких фармакогенетических феноменов как повышенная чувствительность к суксаметонию и дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

В декабре 1973 года во 2-м МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова создается первая в СССР лаборатория фармакологической генетики в которой начинают активно проводится фармакогенетические исследования психотропных ЛС. До 1986 года это научное подразделение работало в составе 2-го ММИ им. Н.И. Пирогова, а затем, по настоящее время, в ГУ НИИ фармакологии РАМН. Главным итогом работы лаборатории фармакогенетики в 1975-1980 годах явилась формулировка научного положения о закономерности индивидуальных реакций на феназепам и сиднокарб [Вальдман А.В., 1979],создание ЛС афобазол, успешно прошедшего клинические испытания и применяющегося в клинической практике [Середенин С.Б., 2004]. Другой важной проблемой лаборатории явились исследования по мутагенезу. Проведен большой объем работ по скринингу более 50 вновь разрабатываемых лекарств на мутагенность. Значимым событием явилось доказательство индукции хромосомных повреждений у млекопитающих при эмоционально-стрессовых воздействиях [Середенин С.Б., Дурнев А.Д., 1998]. В 2000 году на базе отдела фармакогенетики ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова была организована первая, и пока единственная в России кафедра фармакогенетики РГМУ, возглавляемая Середениным С.Б., на которой читаются лекции, проводятся занятия со студентами Медико-биологического факультета РГМУ.

В 1974 году Бочков Н.П. в статье «Состояние и перспективы развития медицинской генетики», опубликованной в Вестнике АМН СССР, подчеркивает большое значения проведения фармакогенетических исследования для оптимизации применения ЛС [Бочков Н.П., 1974]. В этом же году выходит первые подробные обзоры на русском языке, посвященные состоянию фармакогенетики на тот период времени: «Основные направления генетических исследований в фармакологии», написанный Мхеидзе М.О., опубликованный в журнале «Клиническая медицина» [Мхеидзе М.О., 1974] и «Фармакогенетика, ее достижения и перспективы (обзор литературы)», опубликованный в журнале «Врачебное дело» и написанный Скакуном Н.П., который двумя годами позже опубликовал первую монографию по фармакогенетике на русском языке «Основы фармакогенетики» [Скакун Н.П., 1974, 1976]. В этой монографии были изложены основные принципы этой новой науки. Эта монография была переиздана со значительными дополнениями в 1981 и 2002 годах, в течение многих лет оставаясь единственным пособием по фармакогенетике на русском языке. В этом же 1976 году вышло еще несколько обзорных статей по фармакогенетике, написанных коллективом авторов под руководством Скакуна Н.П.. [Кудрин А.Н. и соавт., 1976].

В 1984 году выходит еще 2 монографии по фармакогенетике: «Введение в современную фармакогенетику» [Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М.] и «Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики» [Соради И. (пер. с венгерского), 1984]. В настоящее время главы по фармакогенетике присутствуют во всех крупных учебниках и руководствах по фармакологии и клинической фармакологии [Белоусов Ю.Б., 1997, 2002, Кукес В.Г., 1999, 2004, 2006].

С конца 1990-х годов на кафедре клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова и Институте клинической фармакологии НЦ ЭСМП Росздравнадзора, возглавляемые Кукесом В.Г. активно ведутся клинические фармакогенетические исследования системы биотрансформации (CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4) и транспортеров (гликопротеин-Р) лекарственных средств, целью которых является разработка алгоритмов выбора ЛС (непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, β-адреноблокаторы, статины и др.) и их режимов дозирования в зависимости от генетических особенностей пациентов. Кроме того, у представителей различных этнических групп России и стран СНГ проводятся исследования, направленные на изучение частот аллелей и генотипов по клинически значимым аллельным вариантам генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450 и транспортеры ЛС, различия в которых являются основой этнической чувствительности к ЛС. Первым подобным исследованием русского населения г. Воронежа было исследование, выполненное под руководством Чернова Ю.Н., в котором участвовали русские Воронежа [GaikovitchEA, 2003].

Изучению влияния носительства различных аллельных вариантов генов, кодирующих ферменты Iи IIфаз биотрансформации на эффективность фармактерапии бронхиальной астмы и эндометриоза проведены под руководством Баранова В.С. [Баранов В.С., 2002]. Этим же коллективом создан первый отечественный фармакогенетический чип [Глотов А.С., 2005]. Роль полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р, в течении лейкозов изучается под руководством Ляховича В.В. [Ляхович В.В., 2004]. Под руководством Носикова В.В. и Затещикова Д.А. выполнен ряд работ по изучению влияния полиморфизма генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450 и различные молекулы-мишени ЛС, на эффективность ЛС, применяемых в кардиологической практике [Носиков В.В., Затейщиков Д.А., 2005].

Таким образом, в России в течении нескольких десятков лет проведен целый ряд фармакогенетических исследований и интерес к ней в нашей стране возрастает с каждым годом. Однако, на пути к реальной клинической практике фармакогенетика в России, также как и во всем мире, сталкивается с пока не решенными пролемами о которых пойдет речь ниже.

Таблица 1.1 Важнейшие события и открытия в области фармакогенетики

Год	Событие
1932	Описание семейных случаев гемолитической анемии при применении примахина (Cherman, 1932)
1952	Описание семейного случая акаталаземии (Takahara, 1952)
	Описание случая повышенной чувствительности к суксаметонию (Bourne, 1952)
1957	Выдвинуто предположение, что повышенная чувствительность к суксаметонию в следствии сниженной активности бутрилхолиэстеразы (Kalow, Genest, 1957)
	Выдвинуто предположение, что «идиосинкразия по отношению к лекарственным средствам может быть вызвана генетическими особенностями и дефицитом ферментов, ничем другим себя не проявляющими» (Motulsky A.G., 1957)
1959	Выявлено, что причиной гемолиза при применении некоторых ЛС является наследственный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Marks, Gross, 1959)
	Введен термин «фармакогенетика», означающий «изучение клинически значимых наследственных особенностей» (Vogel F., 1959)
1960	Выявлено, что вариабельность концентрации изониазида в плазме крови обусловлена различной скоростью его ацетилирования (Evansetal., 1960, Blumetal., 1990)
1962	Опубликована книга «Фармакогенетика — наследственность и ответ на лекарственные средства» (Kalow W., 1962)
1969	Определено, что частоты «медленных» ацетиляторов среди европеоидов и монголоидов различаются (Evans, 1969)
1970	Описана низкая активность параоксаназы в плазме крови (Humbert et al., 1970)
	Описано повышение частоты полиневритов при применении изониазида у «медленных» ацетиляторов (Karnow, 1970)
	Установлен тип наследования дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Artus, 1970)
1975	Описан фенотип медленного метаболизма дебризохина (Eichelbaum, 1975)
1977	Установлено, что фенотип медленного метаболизма дебризохина связан с полиморфизмом гена CYP2D6 (Iddleи Mahgoub, 1977)
	ВОЗ выпускает серию технических докладов №524 «Фармакогенетика»
1980	Описан наследственный дефицит тиопуринметилтрансферазы, связанный с токсическим действием 6-меркаптопурина (Weinshilboum, Sladek, 1980)
1985	Описан генетический полиморфизм дигидропиримидиндегидрогеназы как причину повышенной чувствительности к 5-фторуацилу (Touchman, 1985)
1987	Описан генетический полиморфизм CYP2C9 (Aithal, 1988)
1988	Охарактеризованы аллельные варианты гена СYP2D6 (Gonzalez et al., 1988)
1990-е годы по настоящее время	Исследования ассоциаций между носительством аллельных вариантов различных генов и изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС.
	Исследования частот аллелей и генотипов по аллельным вариантам различных генов, ответственных за изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС в различных этнических группах
2000	Национальный институт здоровья (National Institute of Health — NIH) (США) объявил о создании исследовательской сети по фармакогеномике (Pharmacogenetics Research Network)
Начало 2000 годов	Разработка и внедрение в клиническую практику фармакогенетических тестов для выбора ЛС и их режимов дозирования
2003	Завершение проекта «Геном человека»
2004	FDAодобрено применение первого фармакогенетического чипа AmpliChip P450
2005	Совет международных организаций по научной медицине (Council for International Organizations of Medical Sciences — CIOMS) (создан ВОЗ и ЮНЕСКО в 1949 г.) издал руководство «Фармакогенетика: предстоящее улучшение применения лекарственных средств» (февраль 2005 г.)
2005	FDA утверждено руководство для фармацевтической отрасли по разработке и исследованиям фармакогенетических тестов (март 2005 г.)

По данным ВОЗ, ежегодно болезни систем кровообращения (БСК) становятся причиной более 17 миллионов смертей во всем мире. В России смертность от болезней системы кровообращения занимает первое место. Ежегодно в России регистрируется 19–20 млн. больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. На их долю приходится 55,4% всех случаев смерти, 43,3% – инвалидизации, 9% – временной утраты нетрудоспособности. Основными причинами, формирующими высокий уровень смертности от болезней системы кровообращения, являются ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания. Наиболее опасными сердечно-сосудистыми заболеваниями являются инфаркт и инсульт, в основе которых лежит атеротромбоз–тромбоз основных артерий (коронарных и цереброваскулярных).

Непрямые антикоагулянты являются высокоэффективными препаратами для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. Метаанализ 6 рандомизированных исследований показал, что назначение непрямых антикоагулянтов снижает риск всех инсультов на 61%, при этом снижение риска одинаково как для первичной, так и для вторичной профилактики. Несмотря на внедрение в повседневную практику технологии подбора дозы непрямых антикоагулянтов под контролем величины международного нормализованного отношения (МНО), геморрагические осложнения остаются основной опасностью при применении непрямых антикоагулянтов. При этом частота кровотечений при применении этого варфарина составляет до 26,5%, из них больших (требующих переливания крови, хирургического вмешательства или повлекших за собой смерть) - до 4,2% в год. С этих позиций, актуальным представляется разработка новых подходов для повышения безопасности терапии непрямыми антикоагулянтами. Подобным подходом может быть индивидуализированный выбор начальной дозы непрямых антикоагулянтов по результатам фармакогенетических исследований[1].

Генетическое тестирование всё чаще рекомендуется к использованию в клинической практике. При этом стоимость генетических тестов достаточно высока, в связи с чем необходимо оценить их экономическую целесообразность и возможность их широкого применения в практическом здравоохранении.

При внедрении фармакогенетического тестирования в реальную медицинскую практику возникает ряд клинических и организационных вопросов. Например, как должен формулироваться фармакогенетический тест, чтобы максимально отражать для врача его возможности оптимизации лечения пациентов? Каковы потенциальные преимущества использования фармакогенетического теста для выявления пациентов, которые «ответят» на лекарственные средства (ЛС) и каков риск «ошибочного отказа» от этих ЛС. Должны ли фармакогенетические тесты использоваться рутинно или только в «пошаговом подходе» к применению ЛС? Следует ли применять фармакогенетические тесты для всех пациентов с заболеванием или только в группах с высоким риском неэффективности лечения или развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), и как эти группы будут определены? Какова ориентировочная потребность в тестировании и каков оптимальный вариант его организации: обеспечение возможности обследования в каждом крупном медицинском учреждении (сразу встает вопрос, насколько крупном?) или только в специализированных лабораториях? И, наконец, какова должна быть стоимость этих фармакогенетических тестов, чтобы они были доступными для пациентов в системе здравоохранения?

С позиции фармакоэкономики при внедрении фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику важными представляются следующие 5 характеристик: