Дипломная работа: Организационно-экономические аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение

2. Стоимость лекарственного лечения, для которого используется фармакогенетическое тестирование. Дорогое медикаментозное лечение будет выгодно, только если соответствующий фармакогенетический тест очень точно предсказывает высокую эффективность и безопасность данного ЛС и доступны некоторые альтернативные варианты эффективного лечения, на случай если фармакогенетический тест прогнозирует низкую эффективность или развитие НЛР при применении данного ЛС.

3. Эффективность фармакогенетического теста оценивается чувствительностью, специфичностью, положительной и отрицательной прогностической ценностью. Если тест имеет низкую чувствительность для предсказания «ответа» на ЛС, он не будет экономически выгодным, потому что многие пациенты, которые не «ответят» на ЛС и прекратят лечение, могут быть не идентифицированы с помощью этого теста. Высокая специфичность также является важной характеристикой фармакогенетического теста. Например, эрлотиниб (Тарцева) ингибирует активность протеинкиназы рецептора EGFR, которая вовлечена во многие внутриклеточные процессы и представлена в большом количестве на поверхностях клеток немелкоклеточнога рака лёгкого. Чувствительность теста по выявлению мутации рецептора EGFRдля прогнозирования положительного «ответа» пациента на лечение эрлотинибом составляет всего 32%, в то время как специфичность – 87%. Стоимость лечения эрлотинибом (в США) составляет 40 000 долларов США в год и имеется риск возникновения существенных нежелательных реакций, включая интерстициальное поражение лёгких. Однако эрлотиниб используется для избранных пациентов (носители мутации рецептора EGFR) из-за высокой специфичности данного фармакогенетического теста, который может выявлять пациентов «ответчиков» на лечение [3].

4. Распространенность заболевания, при котором используется фармакогенетическое тестирование. Если заболевание встречается часто и у большинства пациентов тест даёт положительный результат (достижение необходимого эффекта, профилактика НЛР), тем самым принося им пользу, более вероятно, что тест будет экономически выгоден.

5. Преимущества подхода к применению ЛС на основе фармакогенетического тестирования перед эмпирическим лечением. К таким преимуществам могут быть отнесены возможности выявления 3 групп пациентов:

· которые «не ответят» на ЛС (низкая эффективность) или которым могут понадобиться высокие дозы ЛС для достижения необходимого терапевтического эффекта;

· у которых наиболее вероятно разовьются НЛР или для которых безопасным будет применение малых доз ЛС;

· которым необходимо другое лечение.

Таким образом, фармакогенетическое тестирование может помочь врачу предсказать фармакологический ответ пациента на ЛС, что позволяет персонализировано применять фармакотерапию. Далее в данной статье мы остановимся на фармакоэкономических аспектах тестирования по генам, кодирующим CYP2C9 (метаболизирует оральные антикоагулянты) и витамин К эпоксид-редуктазный комплекс 1(VKORC1, является молекулой-мишенью для оральных антикоагулянтов) для персонализированного выбора режима дозирования варфарина.

Варфарин — непрямой антикоагулянт, эффективность которого в плане профилактики тромботических осложнений доказана в рандомизированных исследованиях и не подвергается сомнению. Начало и проведение терапии варфарином сопряжены со сложностями, связанными с индивидуальной чувствительностью к этому препарату: достижение адекватных значений гипокоагуляции, развитие чрезмерной гипокоагуляции, кровотечения. Доза варфарина подбирается по показателям международного нормализованного отношения (МНО) до достижения его терапевтических значений, при которых снижается риск тромботических осложнений и не повышается риск кровотечений. Варфарин является одним из первых ЛС, для которых Администрация по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США (FDA) внесла в инструкцию информацию о существовании индивидуальных генетических особенностей, которые могут влиять на фармакологический ответ, а также о возможностях фармакогенетического тестирования (выявление полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1) для персонализации дозирования варфарина. [3]

В отчёте AEI-BrookingJointCenterforRegulatoryStudies[4], основанном на результатах ретроспективных исследований, указывается на то, что фармакогенетическое тестирование по CYP2C9 и VKORC1 уменьшит расходы здравоохранения в США на 1,1 млрд долларов ежегодно за счет оптимизации применения варфарина. В этом отчете высказывалось предположение о том, что фармакогенетическая тактика дозирования варфарина будет со 100% эффективностью снижать уровень возникновения «больших» т.е. опасных для жизни, кровотечений. Данный анализ также предполагал, что 10% всех инсультов в США возможно предотвратить за счет более широкого применения варфарина в условиях использования фармакогенетического тестирования и что более «агрессивная» антикоагулянтная терапия у пациентов с «диким» генотипом (у которых не выявляется полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1) позволит снизить число инсультов на 50%. Однако этот отчет был сделан до того, как были опубликованы какие-либо результаты сравнительных проспективных клинических исследований, демонстрирующих, что фармакогенетическое тестирование по CYP2C9 иVKORC1 улучшило результаты лечения пациентов. Формальные исследования «затраты-эффективность» должны быть дополнены результатами хотя бы одного сравнительного проспективного клинического исследования.

Рассмотрим пять характеристик для оценки экономической целесообразности применения фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1 в клинической практике.

1. Стоимость фармакогенетического тестирования. Стоимость фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1 в США колеблется от 250 до 630 долларов за 1 исследование, что кажется относительно недорогим [3]. В России подобные тестирования проводятся в ряде коммерческих лабораторий, однако, часто в неполном объеме (не определяют полиморфизм VKORC1).

2. Стоимость лекарственного лечения, для которого используется фармакогенетическое тестирование. Варфарин сам по себе является недорогим ЛС (средняя стоимость Варфарин Никомед тб 2.5мг конт N50х1 Никомед Дания в аптеках Москвы 108р 28коп) [http://www.aptechka.ru/]. Главной составляющей стоимости его применения является ущерб от возможных НЛР и, прежде всего кровотечений. Так, в 2003 и 2004 г. в США антикоагулянты занимали первое место среди ЛС, которые вызвали НЛР, приводящие к смерти. D. Hughesи соавт. (2008) [5] оценивали стоимость лечения варфарином у 257 пациентов в зависимости от генотипа по CYP2C9 иVKORC1, которая включала: первичную помощь (в т.ч. скорую медицинскую помощь), специализированную медицинскую помощь (стационарное и амбулаторное лечение), стоимость препарата. Также были учтены вмешательства, проводимые из-за возникновения НЛР (в основном кровотечений) и недостаточной эффективности лечения варфарином. Средняя стоимость лечения пациента варфарином в течение шестимесячного периода составляла 249,50 фунтов стерлингов. Значимые различия были у пациентов, перенесших НЛР ¾ 889,00 фунтов стерлингов (n = 76) по сравнению с теми, у кого лечение проходило без осложнений ¾ 171,70 фунтов стерлингов (95% ДИ 155.2 - 188.3) (n = 181). Для 168 пациентов с генотипом CYP2C9*1/*1, средняя стоимость шестимесячного лечения варфарином составляла 249,80 фунтов стерлингов, что оказалось значительно меньше по сравнению с пациентами с генотипами CYP2C9*1/*2 или CYP2C9*1/*3, для которых стоимость лечения составила 271,70 фунт стерлингов. Для пациентов с полиморфизмом гена VKORC1 (полиморфный маркер G1629A) средняя шестимесячная стоимость лечения варфарином составляла 266,80 фунтов стерлингов (у больных с генотипом AA) и 363,90 фунтов стерлингов (у больных с генотипом GA), что оказалось значительно больше по сравнению с больными с генотипом GGдля которых этот показатель был 300,30 фунтов стерлингов. Таким образом, можно ожидать, что персонализированный подход к дозированию варфарина может оказаться экономически выгодным.

3. Эффективность фармакогенетического теста. Многочисленные исследования доказали, что полиморфизм генов CYP2C9 иVKORC1 влияют на особенности дозирования варфарина, риск развития кровотечений и чрезмерной гипокоагуляции, однако существуют единичные исследования, посвященные изучению преимуществ фармакогенетического подхода к дозированию варфарина перед эмпирическим. Имеющиеся результаты исследований говорят о том, что используя фармакогенетическое тестирование, можно уменьшить время достижения терапевтических значений МНО при применении варфарина.

4. Распространенность заболевания, при котором используется фармакогенетическое тестирование. В США около 2 млн пациентов имеют показания для применения варфарина, при этом до 800 пациентов ежегодно могут столкнуться с НЛР варфарина в виде опасных для жизни кровотечений вплоть до смертельных исходов. Поэтому количество людей, которые могут извлечь выгоду из фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1 велико.

5. Преимущества подхода к применению ЛС на основе фармакогенетического тестирования перед эмпирическим лечением. В настоящее время в США только половина пациентов, которым показано применение варфарина, получает его, из них терапевтические значения МНО достигаются только в 50% случаев. Одной из причин для не назначения варфарина является нежелание пройти сложный период подбора дозы. Поэтому выявленное в сравнительных проспективных исследованиях преимущество фармакогенетического тестирования в плане уменьшения времени достижения терапевтических значений МНО может оказаться достаточным для того чтобы данное тестирование оказалось экономически оправданным [3].

В настоящее время выполнено 3 рандомизированных исследования, сравнивающих фармакогенетический подход к дозированию варфарина с традиционным. В исследовании Caracoи соавт. (2008) [6], в котором участвовал 191 пациент, было показано, что дозирование варфарина на основе фармакогенетического тестирования уменьшило время достижения терапевтических значений МНО (4,8 и 7,5 дней, соответственно) и стабильного антикоагулянтного эффекта. «Малые» кровотечения (носовые, гематурия, кровоизлияния в кожу, склеру и т.д.) возникали гораздо реже в фармакогенетической группе по сравнению с группой контроля (3,2 и 12,5%, p< 0,02), но статистически значимых различий в частотах «больших» кровотечений не наблюдалось. В более крупном рандомизированном исследовании CoumaGen(2007) [7, 8] в фармакогенетической и контрольной группах было по 200 пациентов. У пациентов в фармакогенетической группе «большие» кровотечения развивались реже, по сравнению с группой контроля (4,0 и 5,1%, р = 0,71), однако различия оказались статистически не значимыми. В третьем рандомизированном исследовании, выполненном M.A. Hillmanи соавт. (2005) [9] из 18 пациентов которым применялся фармакогенетический подход к дозированию варфарина «большие» кровотечения не развивались ни у одного пациента, а в контрольной группе - у 1 из 20 пациентов. При проведении метаанализа [10] на основе этих 3 исследований было выявлено, что риск развития «больших» кровотечений при фармакогенетическом дозировании варфарина, на 32% меньше по сравнению с традиционным. Предполагается, что применение фармакогенетического тестирование уменьшает риск развития «больших» кровотечений в течение первого месяца (т.е. периода подбора дозы варфарина – так называемый период индукции).

В настоящее время выполнен ряд исследований, посвященных фармакоэкономическому анализу фармакогенетического подхода к дозированию варфарина. Самым первым подобным исследованием является работа J.H. Youи соавт. (2004) [11]. Авторы проанализировали стоимость лечения варфарином больных, включенных в 23 клинических исследования (исследования отбирались по определенным критериям), в которых проводилось генотипирование пациентов по CYP2C9 и VKORC1: в 13 исследований дозирование варфарина осуществлялось традиционным методом, а в 10 - с использованием результатов фармакогенетического тестирования. Оказалось, что число кровотечений на 100 пациентов, пролеченных в течение года, составило 9,58 в группе фармакогенетичекского дозирования и 10,48 в группе традиционного дозирования. Стоимость лечения варфарином больных с использованием фармакогенетичексого подхода оказалась несколько выше по сравнению с больными, у которых применялось традиционное дозирование: 155 700 и 150 500 долларов США, соответственно. При этом маржинальные затраты на одно дополнительно предотвращенное «большое» кровотечение, в группе фармакогенетического подхода к дозированию, составили 5 778 долларов США.

Иной подход к фармакоэкономической оценке фармакогенетичексого тестирования для персонализированного дозирования варфарина был применен M.H. Eckmanи соавт. (2009) [7]. Авторы оценивали экономические преимущества фармакогенетического подхода к дозированию варфарина перед традиционным с использованием анализа «затраты-полезность (утилитарность)», рассчитав затраты на 1 сохраненный год качественной жизни (англ. QALY– quality-adjustedlifeyear). Оказалось, что при стоимости одного фармакогенетического теста 400 долларов США и длительности его выполнения в течение 5 дней затраты на 1 QALYсоставили 170 000 долларов США, что неприемлемо дорого. Авторы утверждают, что в таких условиях только у 10% пациентов с высоким риском развития кровотечения на фоне применения варфарина стоимость