Курсовая работа: Стабілізація розчинів для ін’єкцій. Пролонгування парентеральних лікарських форм
Стабілізація хімічними методами здійснюється додаванням у розчин хімічних речовин (стабілізаторів).
Стабілізатори – речовини підвищуючи хімічну стійкість лікарських речовин у розчинах для ін’єкцій.
Вимоги до стабілізаторів:
- повинні бути безпечними для хворого як у чистому вигляді, так і в складі з компонентами лікарського розчину;
- повинні бути дозволені фармакологічним комітетом для застосування в медичній практиці;
- повинні забезпечувати стійкість лікарського засобу.
Стабілізатори умовно можна розділити на три групи:
1. Антисептики;
2. Речовини, які перешкоджають гідролізу солей і омиленню складних ефірів;
3. Антиокислювачі – речовини, що перешкоджають окисленню.
У кожному окремому випадку добавка стабілізаторів обґрунтовується результатами експериментів з хімічної кінетики розкладу лікарських речовин і біологічних випробовувань на нешкідливість. Кількість стабілізатора, що додається, указується в ДФ, а також діючих наказах МОЗ та інструкціях.
Всі складні і різноманітні процеси деструкції речовин, котрі можуть протікати в розчинах, умовно можна розділити на два процеси: гідроліз і окислення. Гідроліз – реакція іонного обміну між різними речовинами (солями, ефірами, білками, вуглеводами, жирами і т. д.) і водою, котру можна подати у вигляді
ВА+НОН↔НА+ВОН
де ВА – гідролізуючи речовина;
НА і ВОН – продукти гідролізу.
Найбільш часто зустрічається тип гідролізу – гідроліз солей, на ступінь котрого впливає хімічна природа солі, рН і концентрація солі в розчині, температура розчину. При цьому необхідно враховувати наступне:
- гідролізу піддаються тільки ті солі, котрі утворені слабою основою і сильною кислотою або сильною основою і слабою кислотою, чи слабою основою і слабою кислотою. Солі, утворені сильною основою і сильною кислотою (натрію хлорид), гідролізу не піддаються і їх водні розчини мають нейтральну реакцію середовища;
- при підвищенні температури водного розчину (наприклад, при стерилізації) ступінь дисоціації води різко зростає, збільшується концентрація іонів Н+ і ОН- в розчинах послідовно, збільшується можливість утворення слабодисоціюючих продуктів гідролізу;
- змінюючи концентрацію Н+ і ОН- в розчинах солей, можна керувати гідролізом, направляючи його в бажану сторону;
- при розбавленні розчину водою гідроліз посилюється, якщо один із компонентів солі – сильний електроліт. Якщо сіль містить два слабких компоненти, ступінь гідролізу такого розчину не залежить від розведення.
У фармацевтичній практиці при розкладанні лікарських речовин можуть мати місце такі процеси:
1. Гідроліз солей, утворених слабою основою і сильною кислотою , таких, як розчини солей алкалоїдів і синтетичних азотних основ, в котрих гідроліз протікає практично повністю. Іони гідроксила, які утворюються при дисоціації молекули води зв’язуються в малодисоціюючі основи ВОН, в результаті в розчинах накопичуються ввільні іони Н+ , що приводить до пониження рН розчину:
ВА+НОН↔ВОН+ Н+ +А-
Зменшення концентрації іонів водню в розчинах, наприклад, в результаті вилуження скла, посуває рівновагу вправо, тобто посилює гідроліз. Нагрівання розчину під час стерилізації збільшує ступінь дисоціації води і підвищує рконцентрації іонів водню в розчинах, наприклад, в результаті вилуження скла, посуває рівновагу вправо, тобто посилює гідроліз. Нагрівання розчину під час стерилізації збільшує ступінь дисоціації води і підвищує рН розчинів за рахунок вилуження скла, що в свою чергу посилює гідроліз солі і приводить до накопичення в розчині важкорозчинних солей.
Такий процес гідроліза можливий в розчинах солей стрихніна, папаверина, наркотина, омнопона, навіть при незначному підвищенні рН. При значному підвищенні рН розчину (лужне скло) інколи спостерігається утворення порівняно сильних вільних основ, наприклад, новокаїна. Якщо основа добре розчинна у воді (основа ефедрина), то при підвищенні рН випадання осаду не відбувається. Інколи вільна основа алкалоїда не утворює осаду внаслідок утворення із лугом розчинних продуктів, наприклад, у випадку морфіна, апоморфіна, адреналіна, коли утворюються розчинні у лужному середовищі фенолети. Однак, незважаючи на відсутність зовнішніх змін в розчині, лікарські речовини гідролізуються і їх фармакологічна дія знижується.
Оптимальна концентрація водних іонів в ін’єкційних розчинах досягається шляхом добавки стабілізаторів, котрі передбачені у фармакопейних статтях. Розчини солей, утворених слабкою основою і сильною кислотою, стабілізують добавленням 0,1 М розчину хлористоводневої кислоти. Кількість кислоти, необхідна для стабілізації розчину, залежить від властивостей і концентрації речовини. Так у випадку приготування розчину новокаїну 2 %, 5 % і 10 % для попередження його гідролізу до диетиламіноетанола і П-амінобензойної кислоти (остання може декарбоксилюватись з утворенням аніліна) додають 4,6 і 8 мл 0,1 М хлористоводневу кислоту на 1 л розчину
2. Гідроліз солей, утворених сильною основою і слабкою кислотою , таких, як розчин натрія нітрата, натрія тіосульфата, кофеїн-бензоата натрія, у котрих процес гідролізу також протікає практично повністю. Взаємодія В+ і ОН- приводить до утворення сильної основи, яка повністю дисоціює на іони. Взаємодія Н+ і А- приводить до утворення слабодисоціюючої кислоти НА. Це приводить до зменшення у розчині вільних іонів водню і накопичення надлишку іонів ОН- , в результаті чого рН розчину збільшується:
ВА+НОН↔В+ +ОН- +НА
Гідролітичні процеси посилюються в кислому середовищі. Для пригніченя гідролізу необхідно створити слабо лужне середовище шляхом добавлення розчину натрію гідроксиду чи натрію гідроген карбонату. Так, стабільні розчини натрію нітрата одержують шляхом добавлення 2 мл розчину NaOH (0,1 моль/л), а кофеїн-бензоата натрія – добавленням 4 мл цього ж розчину на 1 л. Для отримання стабільного розчину натрію тіосульфату додають 20 г NaHCO3 на 1 л розчину.
3. Гідроліз солей, утворених слабою основою і слабою кислотою , характеризується нейтральною реакцією розчину в результаті утворення малодисоціюючих молекул слабої основи і слабої кислоти: