Курсовая работа: Стабілізація розчинів для ін’єкцій. Пролонгування парентеральних лікарських форм

4. Гідроліз органічних сполук , які мають складно ефірні, амідні, лактонні, глікозидні і інші зв’язки, котрі легко піддаються розщепленню у водних розчинах з утворенням двох і більше речовин.У виробництві розчинів для ін’єкцій часто зустрічаються гідроліз складних ефірів, котрий проходить як в кислому, так і в лужному середовищі. Однак кислотний гідроліз ефірів є зворотнім процесом, в той час як лужний – незворотній, оскільки приводить до утворенню спирту і солі кислоти, а швидкість його в тисячу раз перевищує швидкість кислотного гідролізу. Прикладами омилення складних ефірів може служити розкладання новокаїну (в нейтральних і слабо лужних розчинах) з утворенням діетиламіноетанолу і n-амінобензойноїкислоти; скополаміна (в лужному розчині) з утворенням аміноспирту (скополаміна) і тропової кислоти; спазмалітина (у водних, особливо в лужних розчинах) з утворенням діетиламіноетанолу і дифенілоутової кислоти.

Аналогічно складним ефіром гідролізуються аміди кислот, наприклад нікотинамід. Однак їх процес гідролізу протікає дуже повільно і можливий тільки при нагріванні з розчином їдкого натрія. Гідролізу піддаються складні вуглеводи (цукри), серцеві глікозиди і ін. речовини. Однак, найменш стійкими у водних розчинах є карденоліди, котрі, при розкладанні втрачають повністю чи частково свою біологічну активність. Тому при стабілізації різних органічних речовин рекомендують використовувати різні стабілізатори. Наприклад, для стабілізації розчинів новокаїну 0,5 %, скополаміну 0,05 % і спазмалітину 0,5 % використовують розчин HCl (0,1 моль/л) у кількості 4, 20 і 20 мл відповідно; для стабілізації розчинів серцевих глікозидів (дезацетилолантозида С, дигітоксина і ацетилдигітоксина) застосовують фосфатний і ацетатний буферні розчини, а для розчинів глікозиинів глікозидів наперстянки – розчин їдкого натрія (0,1 моль/л).

Зміна рН середовища не є єдиним способом стабілізації лікарських речовин в розчинах. В останній час для цих цілей з успіхом використовують ПАР (явище міцелоутворення), ВМС (утворення більш стійких комплексних сполук) і ін. У кожному конкретному випадку введення стабілізаторів в лікарські дисперсні системи потребує детального вивчення.

Стабілізація легкоокислюючих речовин

Нерідко у формації прибігають до стабілізації легкоокислюючих речовин, таких як аскорбінова кислота, адреналіну гідротартат, вікасол, новокаїн-амід, етил морфіну гідро хлорид, похідні фенотіазіну і ін. речовини, які містять карбонільні, фенольні, спиртові, аміногрупи з рухомими атомами водню. При приготуванні розчинів і їх стерилізації вказані речовини легко окислюються в присутності кисню з утворенням продуктів окислення (більше чи менше токсичних порівняно з вихідними).

Стабілізація розчинів, які легко окислюються опирається на знанні механізму їх окислення, в основі котрого лежить теорія Баха-Енглера і теорія розгалужених ланцюгових реакцій Семенова. На практиці застосовують різні методи, які сповільнюють процеси окислення:

- Використання інгібіторів окислювального процесу речовин, які містять атоми сірки, фосфора, азота, здатні руйнувати гідро перекисі, сповільнювати окислювальний процес;

- Застосовувати комплексоутворювачів трилон Б, тета цин-кальцій), здатних зв’язувати катіони металів перемінної валентності (залізо, кобальт, мідь, нікель, хром і ін.), каталізуючих утворення гідроперекісей;

- Використання хлористоводневої кислоти чи буферних сумішей із ціллю зменшення рН середовища, оскільки іони гідроксила каналізують швидкість реакції окислення;

- Зменшення концентрації кисню в розчинники і над розчином. З цією ціллю використовують свіжо кип’ячену воду для ін’єкцій чи воду, насичену вуглекислоою, чи заповнення ампул у потоці інертного газу;

- Усунення прямої дії світла на окислюючий процес лікарських речовин за рахунок використання темної, світло непроникаючої тари.

У фармацевтичній практиці для попередження окисно-відновних процесів в розчинах частіше використовують прямі антиоксиданти (натрію сульфіт, натрію мета бісульфіт, метіонін, кислоту аскорбінову, ронгаліт, цистеїн і ін.), які володіють більш високою здатністю до окислення, чим стабілізуючі лікарські речовини і непрямі антиоксиданти. До непрямих антиоксидантів (комплексоутворювачів) відносяться багато основні карбонові кислоти, оксикислоти (лимонна, саліцилова, винно-кам’яна і ін.), динатрієва сіль етилендиамінтетраоцтової кислоти і кальцієва сіль трилону Б, тета цин, амінокислоти, тіосечовина і ін.

Комплексний метод стабілізації

Стабілізація комплексними методами здійснюється введенням декількох стабілізаторів. Такий комплекс може бути представлений поєднанням різного типу стабілізаторів: декількома прямими антиоксидантами; прямим і непрямим антиоксидантами; антиоксидантом і речовиною, що забезпечує рН середовища; антиоксидантом і консервантом (антимікробна стабілізація). Наприклад, декількома антиоксидантами стабілізується розчин дипразину 2 і 2,5 % для ін’єкцій: кислоти аскорбінової 0,2 %, натрію сульфата безводного і натрію мета бісульфіту по 0,1 %.

Антиоксидантом і регулятором рН середовища стабілізується розчин індигокарміну 0,4 %. Як стабілізатор він містить ронгаліт – 0,05 і натрію цитрат – 0,1 %. Розчин сульфацилу натрію 30 % для ін’єкцій стабілізується 1,5 г натрію тіосульфату і 3,5 мл 1 М розчину кислоти хлористоводневої на 1 л. розчину.

Розчин апоморфіну 1 % приготовляється на розчиннику, що містить анальгіну 0,5 г, цистеїну 0,2 г, 0,1 М кислоти хлористоводневої – 40 мл в 1 л.

Антимікробні консерванти

В ін’єкційних препаратах повинні бути відсутні мікроорганізми, тобто повинні бути стерильні. Коли збереження стерильності гарантувати не можна, тоді вводяться антимікробні консерванти.

Вимоги до антимікробних консервантів:

- широкий спектр антимікробної дії при низьких концентраціях;

- добра розчинність;

- стабільність в широкому інтервалі рН і температурі середовища;

- сумісність з більшістю лікарських і допоміжних речовин;

- відсутність впливу на органолептичні властивості лікарського препарату;

- відсутність здатності до утворення стійкої форми мікроорганізмів.

Консерванти не повинні знижувати фармакологічну ефективність діючої речовини чи виявляти токсичну, алергізуючу і подразнюючу дію на організм людини.

Антимікробні консерванти не застосовуються, якщо:

- об’єм, що вводиться в одноразовій дозі, перевищує 15 мл, крім випадків, де це доведено і затверджено;

- препарати призначені для внутрішньо-порожнинних ін’єкцій або інших ін’єкцій, які мають доступ до спинномозкової рідини або інтра- чи реєстробульбарних ін’єкцій.

Класифікація консервантів: