Курсовая работа: Технология нуклеофильного замещения функциональных групп в органических соединениях

Соединения, содержащие три атома галогена у одного атома углерода, образуют кислоты:

(19)

Практическое применение метода ограничено тем, что тригалогениды труднодоступны.

При проведении гидролиза в присутствии спирта можно сразу получить эфир.

Хлороформ при обработке основанием гидролизуется быстрее, чем дихлорметан или тетрахлорметан и образует не только муравьиную кислоту, но и монооксид углерода.Считают, что реакция протекает через стадию образования дихлоркарбена:

(20)

Дихлоркарбен является очень реакционноспособным соединением. Его промежуточным образованием объясняется целый ряд реакций. Так, например, пятичленные гетероциклы (индол, фуран, тиофен, а также их производные) присоединяют дихлоркарбен с последующей перегруппировкой и ароматизацией полученного продукта, превращаясь в соответствующие 3-хлорзамещенные шестичленные гетероциклические соединения:

Аналогичные реакции присоединения дихлоркарбена известны в ряду сопряженных олефинов, например у циклопентадиена:

При гидролизе ССl₄ образуется фосген:

(24)

При омылении дигалогенидов не следует применять гидроксиды щелочных металлов, так как образующиеся карбонильные соединения чувствительны к сильнощелочной среде. Омыление проводят в присутствии карбоната кальция или калия, ацетата натрия, формиата или оксалата.

Бензилиденхлориды и бензилиденбромиды гладко гидролизуются до бензалдегидов под действием концентрированной серной слоты. Электронодонорные группы в ядре облегчают гидролиз, электроноакцепторные — затрудняют. В последнем случае следует повысить температуру акции до 120—130 °С (но не выше, т. к. при более высокой температуре альдегиды будут интенсивно окисляться серной кислотой).

Галогениды с повышенной реакционной способностью гидролизуются очень легко. Так, аллилхлорид и бензилхлорид превращаются в аллиловый и бензиловый спирт при кипячении в избытке воды. В зависимости от структуры субстрата и условий проведения реакции могут протекать вторичные процессы. Так, в синтезе мезатона при щелочном гидролизе м-нитрофенилбромметилкарбинола образуется окись м-нитростирола:

(25)

Аналогичная реакция имеет место в синтезе левомицетина:

(26)

При образовании п-нитро-α-метоксистирола в спиртовой щелочи проходит реакция элиминирования:

(27)

При получении оригинального отечественного противоопухолевого препарата допан замену галогена в гетероароматическом ядре проводят при кипячении с соляной кислотой. Следует обратить внимание на то, что хлор в хлорэтильных группах при этом не обменивается. Выход очищенного продукта 85—86%.

(28)

Значительно чаще в синтезе лекарственных препаратов используется нуклеофильная замена атома галогена на ОАIk-группу. Реакцию проводят либо со спиртом в щелочной среде, либо с алкоголятом.

Реакция обычно требует активированных субстратов, в противном случае выход целевого продукта (эфира) может оказаться низким за счет побочных процессов. В случае фенольных нуклеофилов (АгОН) реакция катализируется солями меди, в присутствии которых нет необходимости в наличии активирующих групп. Считают, что в этом случае реакция идет за счет активных реагентов АгОСu. Выходы эфиров по этому методу обычно высокие. Более того, в качестве нуклеофилов иногда используют соли кислот RСООН. При обработке арилгалогенидов бензоатом меди (I) в диглиме или ксилоле при температуре от 140 до 160 °С с высокими выходами получают арилбензоаты. При получении сульфапиридазина 3-хлор-6-сульфаниламидопиридазин нагревают 9 ч при 130 ºС и давлении 0,7—0,8 МПа с большим избытком едкого кали в среде метанола:

(29)

Аналогично идет процесс в синтезе сульфалена:

(30)

В синтезе сульфадиметоксина замена хлора в 4-амино-2,6-дихлорпиримвдине происходит при 20-часовом кипячении в метанольном растворе NаОН:

(31)