Реферат: Експериментальні дослідження ефективності тіотриазоліну за умов доксорубіцинової кардіоміопатії

Таким чином, результати проведених досліджень засвідчили, що тіотриазолін при курсовому введенні за умов моделювання доксорубіцинової кардіоміопатії здатний нормалізувати процеси ліпопероксидації і запобігати порушенню показників системи антиоксидантного захисту у патологічно змінених тканинах.

Примітки:

* – достовірні зміни в порівнянні з інтактними тваринами;

** – достовірні зміни в порівнянні з моделлю.

Спонтанна і ферментативнозалежна ліпопероксидація в міокарді щурів при моделюванні доксорубіцинової кардіоміопатії.

Вивчення нових аспектів фармакодинаміки тіотриазоліну, зокрема, впливу його на жирнокислотний склад ліпідів печінки та серця щурів при токсичній дії доксорубіцину, допоможе з’ясувати зв’язок між фармакологічними властивостями медикаменту і формуванням патології.

Проведеними дослідженнями встановлено, що доксорубіцин обумовлює зміни співвідношення насичених та ненасичених жирних кислот у ліпідах тканин печінки щурів, в основному, за рахунок пальмі­тинової і есенціальних (лінолевої та арахідонової) жирних кислот. Це обумовлює достовірне зниження рівня поліненасичених жирних кислот. У ліпідах міокарда виникають зміни есенціальних жирних кислот – зменшення лінолевої, збільшення арахідонової та олеїнової жирних кислот, що зумовлює тенденцію до зниження рівня ПНЖК у ліпідах міокарда. Тіотриазолін, за умов дії доксорубіцину, у ліпідах тканин печінки та міокарда щурів викликає нормалізацію рівня ПНЖК. Насам­перед, курсове введення препарату призводить до достовірного зро­стання вмісту лінолевої та зниження вмісту арахідонової жирних кислот.

Таким чином, одержані в роботі дані відносно захисного впливу тіотриазоліну підтверджують унікальні властивості медикаменту щодо антиоксидантної активності, гальмування метаболічних порушень у клітинах, активації власних біоенергетичних процесів, позитивного впливу на провідні показники гемодинаміки. Тіотриазолін – це препарат політропної дії, засіб метаболічної корекції патофізіологічних змін.

Аналіз літератури з проблеми антрациклінових ушкоджень серця дозволяє констатувати, що дана група препаратів спричиняє деструк­тивно-дистрофічні зміни в міокарді, які призводять до дисфункції міокарда і розвитку серцевої недостатності (Капелько В.И. и соавт., 1990; Калинкина Н.В., 2004).

Морфологічні дослідження базувались на вивченні міокарда лівого шлуночка щурів 3-х груп: 1 група – контроль (рис. 3); 2 група – модель доксорубіцинової кардіоміопатії; 3 група – модель + тіотриазолін. Проведена серія світлооптичних досліджень дозволяє дійти висновку, що введення щурам доксорубіцину призводить до виражених патоморфологічних змін міокарда лівого шлуночка. Частина змін носить розповсюджений характер, інші – переважно локальні. (рис. 4).

Міокард лівого шлуночка серця щура 1-ї групи (контроль)

Гістоструктура міокарда без істотних патологічних змін.

Фарбування гематоксилін-еозином.

Зб: ´ 300.

Міокард лівого шлуночка серця щура 2-ї групи (модель доксо-рубіцинової кардіоміопатії)

Осередковий лізис міофібрил і кардіоміоцитів.

Фарбування гематоксилін-еозином.

Зб: ´ 150.

Профілактичне введення тіотриазоліну в дозі 150 мг/кг маси щоденно протягом чотирьох тижнів одночасно з моделюванням доксорубіцинової кардіоміопатії (3-я група) обумовило зменшення ступеня дистрофічних і деструктивних змін в міокарді як з боку саркоплазми, так і ядер (рис. 5).

Міокард лівого шлуночка серця щура 3-ї групи (модель + тіотриазолін).

Достатньо чітко контурується поперечна посмугованість в поєднанні з помірною базофілією саркоплазми; більша частина ядер має видовжену форму, розташована центрально, гіпохромна з чітким малюнком ядерця і хроматину.

Фарбування гематоксилін-еозином.

Зб: ´ 180.

Гістохімічне визначення активності ферментів дихання – СДГ і МДГ, виявило, порівняно з контролем, вірогідне їх пригнічення. Це можна розцінювати як один з показників кисневої недостатності і тканинної гіпоксії. Разом з тим, це вказує також на зниження можливої ролі МДГ як окиснювача цитоплазматичного НАД-Н (у реакції перетворення щавелеоцтової кислоти на малат).

Таке зниження активності ферментів дихального ланцюга поєднується з підвищенням активності ферментів гліколізу – ЛДГ і цитоплазматичної a-гліцерофосфат-дегідрогенази. Це може свідчити про можливе роз’єднання процесів дихання і фосфорилювання в міокарді піддослідних тварин і супроводжуватись зниженням вироблення макроергів.

Про рівень енергозабезпечення синтетичних процесів ми робили висновок на підставі визначення морфологічними методами активності Г-6-Ф ДГ, НАД-Н і НАДФ-Н дегідрогеназ. Падіння активності Г-6-Ф ДГ, що є ферментом пентозофосфатного шляху, у якому утворюються пентози – джерела синтезу нуклеїнових кислот, нуклеотидів та інших речовин, є одним із факторів порушення синтетичних процесів, розвитку дистрофічних і деструктивних змін у міокарді. Про це також свідчить достовірне пригнічення активності ферментів термінального окислення. Встановлені порушення досить гетерогенні і виявляються нерівномірно в різних кардіоміоцитах.

Введення з профілактичною метою тіотриазоліну щурам з доксорубіциновою кардіоміопатією обумовило позитивну динаміку обмінних і структурних змін у міокарді лівого шлуночка. Так, порівняльна оцінка активності ферментів тканинного дихання (СДГ і МДГ) показала достовірне підвищення їх активності. Відмічалась також тенденція до підвищення активності Г-6-Ф ДГ і НАДФ-Н дегідрогенази в міокарді, що, в цілому, свідчить про покращання енергозабезпечення синтетичних процесів в кардіоміоцитах. Встановлена також тенденція підвищення активності НАД-Н дегідрогенази, яка являється сумарним показником активності ферментів, які використовують в якості коферменту НАД. Профілактичне введення тіотриазоліну щурам з доксорубіциновою кардіоміопатією забезпечує підвищену активність (в порівнянні з контролем) ферментів гліколітичного шляху обміну – ЛДГ і цитоплазматичної a-гліцерофосфат-дегідрогенази.

Таким чином, результати цього етапу досліджень свідчать про те, що одним із основних механізмів ушкоджуючої дії доксорубіцину на кардіоміоцити є пригнічення процесів оксидоредукції, що торкаються усіх вивчених нами шляхів енергоутворення. Введення тіотриазоліну за вищенаведеною схемою сприятливо впливає на зазначені показники і корелює з позитивною динамікою на мікроструктуру серця піддослідних тварин, що проявляється у стримуванні прогресуючої альтерації кардіоміоцитів, підвищенні їх природних регенераторних можливостей. Отримані результати слугують морфологічним доказом фармако­корегуючої активності тіотриазоліну.

Результати проведених досліджень збагачують фармакологічну характеристику тіотриазоліну, вказують на його достатньо виразну захисну дію на міокард при експериментальній доксорубіциновій кардіоміопатії, що є переконливим доказом доцільності застосування медикаменту в клінічних умовах.