Реферат: Иммунология опухолей. Иммунные аспекты аутоиммунной патологии
• випадки спонтанної регресії пухлин;
• активація NK і макрофагів.
На тлі "позитивної'" імунної відповіді, яка спрямована проти пухлини, на певному етапі розвитку пухлинними клітинами починають реалізовуватисямеханізми захисту. Малігнізовані клітини виділяють речовини, які сприяють індукції в організмі "негативної" імунної відповіді, що порушує роботу імунної системи хазяїна.
Пухлина формується і росте в умовах одночасного розгортання протилежно спрямованих реакцій. Динаміка пухлинного росту визначається рівновагою між факторами імунного нагляду і пробластомними факторами, які сприяють росту пухлини.
Противоопухолевый иммунитет имеет ряд специфических особенностей. Ведущим защитным механизмом является Т-клеточный иммунитет, активность которого регулируется T-хелперами I типа. Антитела играют при этом второстепенную роль, нередко оказывают блокирующее действие, экранируя опухоль от поражающего действия Т-лимфоцитов.
Пухлини можна умовно поділити на 3 групи (Казмірчук В. Є., Ковальчук Л. В., 2006): 1. Високоімуночутливі пухлини (наприклад, меланома, рак нирки і сечового міхура). 2. Середньоімуночутливі пухлини (зокрема, рак товстої кишки і лімфоми). 3. Низькоімуночутливі пухлини (наприклад, рак молочної залози і рак легень).
Опухолевые процессы возникают как следствие снижения функции иммунологического надзора за генетическим гомеостазом. Этим, в частности, объясняется учащение рака при старении. Защитная иммунная реакция при опухолевом процессе отсутствует или затормаживается, что способствует прогрессированию заболевания.
К возможным причинам низкой иммунореактивности следует отнести феномен иммунологической толерантности к опухолевым антигенам, наличие противоиммунологической защиты самих опухолевых клеток, врожденную избирательную ареактивность по одному из генов иммунного ответа, предшествующую иммуносупрессию.
Клітинні механізми протипухлинного імунного захисту
Т -лімфоцити Головним елементом активного протипухлинного захисту є цитотоксичні Т -лімфоцити, або Т-кілери (від англ. killer - убивця). Розпізнавання пухлини Т-кілерами визначається наявністю на пухлинних клітинах специфічних антигенів, за якими вони відрізняються від здорових клітин. Здатність Т-кілерів реагувати на пухлинні клітини також залежить від експресії молекул HLA І класу. Т- кілер, зв'язавшись своїм рецептором антигенного розпізнавання з комплексом пептид - HLA І класу пухлинної клітини, вступає з нею в щільний контакт і здійснює цитотоксичну дію.
Шляхи впливу Т -хелперів 1 типу на злоякісні клітини полягають у синтезі TNF -альфа , які при взаємодії з відповідними рецепторами пухлин (зокрема, з рецептором р55) індукують апоптоз їх клітин. У разі неефективності цього механізму повинен спрацьовувати альтернативний шлях - виділення INF-гаммаі реалізація його протипухлинної активності (стимуляція натуральних кілерів та макрофагів). Крім того, INF-гамма здатний пригнічувати ангіогенез новоутворення та посилювати експресію ним молекул гістосумісності (HLA-А), у складі яких ефективно виявляються пухлинні пептиди цитотоксичними Т-лімфоцитами. Завдяки цьому неоплазія потенциально може стати доступнішою для імунологічного розпізнавання. Реальний внесок ефекторних механізмів Т-хелперів 1 типу у протипухлинний захист незначний, що обумовлено активацією спрямованих на них імуносупресорних стимулів.
Регуляторные CD4+, CD25+ и FOX Р3+-лимфоциты оказываются в условиях, усиливающих иммуносупрессию, чему способствует присутствие незрелых дендритных клеток, высокий уровень продукции цитокинов Тh2 -лимфоцитами (IL-10, TGF-β1) и органоспецифичность опухоли. Результатом данных процессов является является супрессия активности CD4+, пролиферации T-лимфоцитов, повышение активности Th17, которые признаются одной из возможных мишеней иммунотерапии.
Участие Thl7в опухолевом процессе представляется следующим образом: 1) усиление воспаления (стимуляция продукции провоспалительных цитокинов, выделение ключевых цитокинов активности и миграции нейтрофилов - IL17A, IL17F),2) индукция выделения хемокинов; 3) участие в неоваскуляризации; 4) повышение выделения различных проангиогенных факторов фибробластами и опухолевыми клетками; 5) способность синергично действовать с CD4+, CD25+ FOXP+, 6) способность повреждать эпителиальный барьер (метастазирование).
Натуральні кілери (NK-клітини) здійснюють відбір "кандидатів" назнищення згідно з експресією молекул HLA І класу, що притаманно пухлинним клітинам. Завдяки неспецифічності розпізнавання ПК здатні вбивати неопластичні клітини без попередньої сенсибілізації до пухлинних антигенів.
Миелоидзависимые супрессорные клетки снижают активность NK о чем свидетельствуют следующие факты: существует обратная корреляция между количеством миелоидзависимых супрессорных клеток и функциями NK; удаление миелоидзависимых супрессорных клеток из среды инкубации восстанавливает активность NK; миелоидзависимые супрессорные клетки вызывает анергию NK через TGFβ1; супрессирующее влияние миелоидзависимых супрессорных клеток не зависит от присутствия CD4+, CD8+, FOXP3 +.
Лімфокін-активовані кілери ( LAK -клітини) походять з "нульової"' популяції лімфоцитів і цим подібні до натуральних кілерів. Як і NK, вони знищуютьпухлинні клітини без попереднього розпізнавання специфічних антигенів.
Макрофаги При активації з боку Т-лімфоцитів макрофаги перетворюють L- аргінін в оксид азоту (NО) і за допомогою цієї токсичної вільнорадикальної сполуки убивають пухлинні клітини. При цьому активований Т-лімфоцит виділяєINF-гамма, який активує ген NO-синтази макрофага. NОруйнує пухлинні клітини, пригнічуючи енергозабезпечення (цикл Кребса). Окрім оксиду азота захисна активність макрофага обумовлена синтезом TNF-альфа,який індукує апоптоз скомпрометованої клітини. Пухлинні клітини синтезують фактор, що пригнічує міграцію макрофагів (МІФ, міграцію інгібуючий фактор ). МІФ у пухлинному рості виконує одночасно дві функції. Під дією цього цитокінамакрофаги, що надійшли до пухлини, втрачають свою рухливість, зберігаючиздатність синтезувати біологічно активні речовини. Отже, з одного боку, МІФпозбавляє макрофаги можливості передати інформацію про виявлену пухлину імунокомпетентним клітинам (Т-хелперам), а з іншого - дозволяє пухлині використовувати нерухомий макрофаг як фабрику з виробництва активатора плазміногена. Завдяки синтезованому активатору плазміногена пухлинні клітини здобувають можливість проникати в кровоносне русло і поширюватисяв організмі.
Особенности микроокружения в присутствии опухоли существенно влияют на дифференцировку и активность макрофагов. В результате этого происходит усиление хемотаксиса опухолевых клеток, деградации экстрацеллюлярного матрикса. Макрофаги оказывают потенцирующее влияние на ангиогенез, создают условия для формирования определенного морфологического фенотипа опухоли, способствуют образованию конъюгатов опухолевых клеток с различными клетками микроокружения. В условиях гипоксии происходит репрограммирование макрофагов, в результате перегрузки фагоцитированными апоптотическими тельцами, что снижает экспрессию аргиназы, уменьшает метаболический потенциал макрофагов и способствует опухолевому росту. Сложное микроокружение макрофагов, цитокиновая активация и гипоксия приводят к поляризации популяции макрофагов, в результате чего один их пул теряет свою активность, а второй – сохраняет метаболическую и хемотактическую активность. Сдвиг соотношения пулов в сторону первого – способствует прогрессии опухоли, в сторону второго – регрессии опухоли.
Тучные клетки также принимают участие в опухолевом процессе, которое осуществляется несколькими путями: 1) высвобождение гепарина способствует усилению пролиферации опухолевых клеток; 2) действие ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-9, ММР-13 и различных протеолитических ферментов, содержащихся в тучных клетках приводит к деградации экстрацитоплазматического матрикса; 3) IL-6, IL-8, TNFα, PDGF, гистамин, гепарин, PG, LT усиливают ангиогенез; 3) взаимодействие с другими клетками потенцирует пролиферацию эндотелиальных клеток, иммуносупрессию и предотвращает образование тромбов.
Миелоидзависимые супрессорные клетки Различные опухоли по-разному индуцируют программу дифференцировки миелоидзависимых супрессорных клеток. Основные механизмы иммуносупрессирующего действия миелоидзависимых супрессорных клеток: ингибиция специфического ответа CD4, CD8 Т-лимфоцитов; ингибиция неспецифических факторов защиты; ингибиция созревания дендритных клеток. Условия, способствующие повышению иммуносупрессии с участием миелоидзависимых супрессорных клеток: Усиление продукции IL-13, IL-17, IL-23; Увеличение выделения металлопротеиназы-9; усиление неоваскуляризации.
В заключение можно отметить, что основные пути формирования иммуносупрессии при злокачественном росте можно представить следующим образом: активация антигенов-индукторов экспансии клеток с иммуносупрессирующей активностью, антигенов-индукторов толерантности, продуктов метаболизма опухолевой клетки, провоспалительных цитокинов и ингибиция функции клеток системы иммунитета (Бережная Н.С., 2009).
Гуморальні чинники протипухлинного імунного захисту
Роль специфічних антитіл При взаємодії антигенів пухлини і В-лімфоцитів, що містять відповідні до них рецептори, відбувається відбір специфічнореагуючих В-клітин. Вони активуються і здійснюють процесинг захопленихпухлинних антигенів. У подальшому активовані В-лімфоцити презентуютьімуногенний пептид, що є фрагментом антигену, на плазматичній мембраніу складі HLA II класу. Зрілий Т-хелпер, що вже пройшов антиген-специфічнуактивацію макрофагом, зв'язується з активованим В-лімфоцитом. Це призводить до виділення Т-хелпером інтерлейкіну 2, під дією якого В-клітина починає ділитися і диференціюватися, перетворюючись у плазматичну клітину. Зрілий плазмоцит секретує антигенспецифічні імуноглобуліни (антитіла). Пухлиноспецифічні антитіла зв'язуються з антигенами новоутворення і візуалізують їх для клітин природженої резистентності.
На поверхні пухлини формуються численні імунні комплекси, що призводить до активації комплементу за класичним шляхом. При цьомупротипухлинний ефект здійснюється за рахунок утворення мембранатакуючих комплексів з наступним осмотичним лізисом клітини. Проте комплементнавряд чи можна вважати ключовим механізмом у боротьбі з неоплазіями. Справа в тому, що фоновий рівень комплементу людини недостатній для розвитку антитілозалежного лізису значної кількості клітин пухлини. Крім того,комплекс антиген-антитіло залишає мембрану неопластичної клітини раніше,ніж відбувається активація і повна полімеризація комплементу. Пухлинна клітина може від'єднувати своїповерхневі антигени при атаці з боку антитіл. Ця властивість значно зменшує ефективність імуннихреакцій. Слід враховувати також, що пухлинні клітини часто зберігають експресію протективних мембранних молекул, що перешкоджають активації каскаду комплементу.Співвідношення фіксованих на пухлині антитіл і циркулюючих імунних комплексів, що утворюються за рахунок від'єднання комплексів АГ-АТ від цитолеми ракових клітин, впливає на прогноз онкогенезу.
Фактори імунорезистентності пухлинних клітин
Низька імуногенність антигенів пухлини. Оскільки пухлинні клітини походять із власних клітин макроорганізму, вони зберігають більшість аутоантигенів, до яких ефективно підтримується імунна толерантність.
Дисбаланс між швидкістю проліферації пухлинних і імунокомпетентних клітин. Цілком реальна така ситуація, коли інтенсивність пухлинної проліферації перевищить швидкість накопичення протипухлинних імунних факторів, що неодмінно призведе до неспроможності імунної відповіді.
Зміна антигенів при пухлинній прогресії. В результаті пухлинної прогресії накопичуються генетичні відмінності пухлинних клітин, які перебувають у різних умовах проліферації. Це пов'язано з посиленим мутагенезом неоплазії і призводить до появи нових поверхневих антигенів, яких не можуть розпізнати наявні Т-кілери. Час, що витрачається для імунологічного розпізнавання нових антигенів, проліферації і дозрівання антигенспецифічних цитотоксичних Т-лімфоцитів, використовується пухлиною для активної проліферації і експресії нових антигенних субстанцій.
Селекція імунорезистентних клітин пухлини. Ті пухлинні клітини, що найбільш чутливі до ефекторних механізмів імунної відповіді, знищуються ще на ранніх етапах пухлинного росту. Отже, зі збільшенням терміну існування пухлини зменшується ефективність імунних реакцій, спрямованих проти неї, оскільки сама імунна відповідь сприяє селекції імунорезистентних неопластичних клітин.
Припинення експресії молекул гістосумісності І класу на поверхні клітин пухлини. Це явище найчастіше є результатом селекції імунорезистентних пухлинних клітин. Клітини, що припинили експресію наведених молекул, стають нечутливими до цитотоксичної дії Т-кілерів, оскільки не розпізнаються ними.
Поява розчинних антигенів, асоційованих з пухлиною. Деякі молекули пухлинних антигенів здатні залишати мембрану клітини і циркулювати у вільному стані. Вони розпізнаються імунною системою, "відволікаючи" імунну відповідь від пухлини-продуцента.
Швидкий катаболізм антитіл на мембрані клітин. Антитіла, фіксовані на мембрані пухлинних клітин, "візуалізують" неоплазію для факторів природженої резистентності (макрофагів, комплементу, природних кілерів).Проте завдяки продукції протеолітичних ферментів пухлинні клітини від'єднують імунні комплекси від своєї поверхні раніше, ніж антитіла встигають виконати свою біологічну функцію.