Реферат: Особливості перебігу артеріальної гіпертензії у жінок в постменопаузальному періоді: обґрунтування підходів до медикаментозної корекції

Клінічно доведена доцільність включення естрадіолу в базісну антигіпертензивну фармакотерапію у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі.Дані про вплив фармакотерапії, що включає естрадіолу валерат, на зниження рівня активності ренін-альдостеронової системи дозволяє використовувати її у хворих жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі з початково високим рівнем активності реніну плазми й альдостерону в крові. Встановлений позитивний вплив фармакотерапії, що включає естрадіолу валерат, на ліпідний спектр крові дозволяє використовувати цю комбінацію при дисліпопротеїдеміях з метою зменшення ризику атеросклеротичної поразки судин у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі. Результати дослідження впроваджені в навчальний процес кафедр внутрішніх хвороб №1, шпитальної терапії, загальної практики – сімейної медицини факультету післядипломної освіти Донецького національного медичного університету; кафедр внутрішньої медицини №1 та клінічної фармакології, фармації та фармакотерапії Луганського державного медичного університету; у клінічну практику кардіологічного відділення ЦМКЛ №1 м. Донецька, терапевтичного відділення Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання.

Особистий внесок дисертанта

Пошукувачем самостійно проведено вивчення наукової літератури, визначені методичні підходи, згідно з якими виконані всі заплановані дослідження, проведено обстеження хворих і спостереження за перебігом захворювання. Проведена статистична обробка отриманих результатів, виконаний аналіз результатів, сформульовані виводи роботи, опубліковані основні положення дисертації.При написанні роботи не використовувалися ідеї і результати досліджень співавторів.

Апробація роботи

Матеріали дисертаційної роботи доповідалися і обговорювалися на засіданні Донецького відділення асоціації фармакологів (2005, 2006 і 2007 рр.); Всеукраїнської конференції студентів і молодих вчених «Actual problems of fundamental medicine (in English)» (Луганськ, 2005); на української науково-практичній конференції «Первинна та вторинна профілактика церебро-васкулярних ускладнень артеріальної гіпертензії» (Київ, 2006); на III Національному з'їзді фармакологів України (Одеса, 2006); на VII Всеукраїнській науково-практичній конференції «Клінічна фармація в Україні» (Харків 2007). Апробація роботи проведена на спільному засіданні кафедр клінічної фармакології, клінічної фармації і фармакотерапії; внутрішніх хвороб №1; шпитальної терапії, загальної практики – сімейної медицини ФПО ДонНМУ МОЗ Україні 25 жовтня 2007 року.

Публікації

Матеріалі дисертації викладені в 16 наукових працях, з них 7 опубліковані у фахових виданнях, внесених до переліку ВАК Україні (1 без співавторів) та 1 монографія.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 141 сторінці друкованого тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку літературних джерел. Бібліографічний покажчик містить 237 джерел літератури (82 робіт написано кирилицею та 155 латиною). Робота ілюстрована 32 таблицями і 9 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження.Для реалізації поставлених задач було обстежено 136 жінок у віці 45–65 років. Середній вік хворих, що взяли участь в дослідженні, склав 57,6±3,14 років. Умовою включення в дослідження було: природна (не менше двох років) менопауза, ессенціальна (первинна) гіпертензія I–II стадії. Наявність і ступінь вираженості АГ встановлювали відповідно до Наказу МЗ України № 54 від 14.02.2002. Усі жінки до початку дослідження підписували форму інформованої згоди, в якій були ретельно відображені усі процедури лікування. Згідно з міжнародними нормами, пацієнтки мали достатньо часу для ознайомлення з матеріалами дослідження та отримали відповіді на усі запитання, які виникли. У дослідження не включали жінок з важкими супутніми захворюваннями печінки, нирок, шлунково-кишкового тракту, цукровим діабетом, захворюваннями щитоподібної залози, тромбофлебітом, алкоголізмом, за наявності протипоказань до призначення лікарських засобів, використовуваних в дослідженні; при відмові від участі в дослідженні з різних причин, включаючи економічні.

У дослідженні взяли участь 121 хвора з первинною АГ, що знаходяться в періоді постменопаузи. До початку проведення фармакотерапії хворі були поділені випадковим методом на 2 групи: 1 група складала 61 жінку і 2 група 60 жінок. Хворі 1 групи отримували базову фармакотерапію: небіволол в дозі 5 мг на добу (на один прийом, вранці) + спіронолактон в дозі 75 мг на добу (на три прийоми, по 25 мг на прийом). Хворі 2 групи у складі базової антигіпертензивної фармакотерапії (небіволол+спіронолактон) отримували замісну гормональну терапію (ЗГТ) у вигляді естрадіолу валерату в дозі 2 мг на добу (драже «Прогінова», Шерінг). Лікування здійснювалися впродовж 8 тижнів.

Жінки, що отримували ЗГТ, до початку лікування були обстежені гінекологом на предмет визначення протипоказань щодо призначення замісної терапії. Тим жінкам, що не мали клінічно значимого висновку маммографії (протягом 9 місяців) та мазку з цирвікального каналу (протягом 12 місяців), ці процедури були проведені.

Артеріальний тиск вимірювали непрямим аускультативним методом за допомогою ртутного сфігмоманометра (фірми «Ramed», Голландія) по методу Н.С. Короткова в положенні хворих сидячи (після п'ятихвилинного відпочинку). Вимірювання проводили тричі з інтервалом 2–3 хв., фіксували середню цифру трьох вимірювань; визначали систолічний і діастолічний артеріальний тиск. Розраховували значення середнього артеріального тиску (АТсер.) по формулі, запропонованій В.Ф. Антоновим та ін. (2000). Електрокардіографічно реєстрували ЧСС. Надалі розраховували ХОК по методу, запропонованому М.М. Савіцким (1974).Для статистичного аналізу використовувалися початкові значення цих показників, а також дані, отримані через 1, 2, 4 і 8 тижнів лікування.

У частини хворих (всього 36 жінок) 1 і 2 груп (по 18 жінок з кожної) до початку фармакотерапії і після 8 тижнів лікування було проведено добове моніторування АТ (ДМАТ) за допомогою портативного переносного монітора ABPM-04 («Meditech», Угорщина), в якому використовується осціллометричний метод вимірювання АТ. Манжета монітору наскладувалася на недомінантну руку з 7.00 до 10.00. Моніторування проводилося протягом не менш ніж 24 годин, з 6.00 до 22.00 вимірювання проводилися кожні 15, а з 22.00 до 6.00 – кожні 30 хвилин. У разі невдалого вимірювання, проводилося однократне автоматичне повторне через 2 хвилини. Процедура вважалася успішною, якщо більш ніж 80% вимірювань були вдалими, не було більш ніж 2 послідовні години та 6 годин протягом всієї процедури без вдалих вимірювань. Аналізувалися наступні показники ДМАТ: середній систолічний, діастолічний, середній артеріальний тиск за добу, варіабельність АТ (STD). Добовий («циркадний») ритм АТ оцінювали за ступенем нічного зниження АТ, який є різницею між рівнем АТ вдень і вночі (окремо для сАТ і дАТ). Визначались інтегральні показники перевантаження організму тиском: гіпертонічний часовий індекс (ГЧІ), який показує, в якому відсотку вимірювань АТ було вище за норму, та індекс площ (ІП), по якому можна судити про те, яке гіпертонічне навантаження діє на організм (тобто протягом якого часу спостерігається підвищене АТ і на скільки, в середньому, воно перевищує верхню межу нормального діапазону). Результати оцінювали згідно рекомендаціям Української асоціації кардіологів по профілактиці і лікуванню АГ (2004), а також Європейських товариств гіпертензії та кардіологів (2003).

Для оцінки стану вуглеводного обміну всім пацієнткам визначали рівень глюкози натщесерце в капілярній крові (кров з пальця) глюкозооксидазним методом та рівень інсуліну методом ІФА (ридер «PR2100 Sanofi diagnostic pasteur», Франція) за допомогою набору «Insulin ELISA». Очікувані діапазони значень в нормі: 2,0 – 25,0 мМЕ/мл. Після цього, задля виявлення інсулінорезистентності (ІР), розраховувався індекс HOMA-IR розроблений D. Matthews та J. Hosker (1985). В ході цього дослідження у 46 (38,0%) хворих була визначена інсулінорезистентність, а саме у 23 жінок з 1 групи і у 23 – з 2 групи. Такий високий ступінь поширеності інсулінорезистентності продиктував необхідність до початку лікування в 1 і 2 групах виділити хворих з інсулінорезистентністю в підгрупи (1ІР і 2ІР відповідно). Це було зроблено для диференційованої оцінки впливу фармакотерапії на вуглеводний і ліпідний обмін, функцію ендотелію судин і так далі залежно від наявності/відсутності ІР, оскільки саме ІР може впливати на динаміку цих показників. У хворих жінок з АГ в постменопаузі з виявленою ІР (підгрупи 1ІР і 2ІР) визначали початкові значення глюкози натщесерце, глікемії через 2 години після навантаження глюкозою і рівня інсуліну. Надалі ці показники оцінювалися через 4 і 8 тижнів лікування. Хворі 1 і 2 груп, у яких не була виявлена інсулінорезистентність, склали підгрупи 1.0 та 2.0 відповідно.

Для оцінки стану обміну ліпідів визначали рівень ЗХС в сироватці крові по методу Ілька, заснованому на реакції Ліберманна-Бурхардта; рівень тригліцеридів (ТГ); вміст ЛПВЩ визначали по методу Бурштейна, потім розраховували показники ЛПНЩ, ЛПДНЩ. Розраховували індекс атерогенності (ІА). Динаміка стану обміну ліпідів у хворих з АГ в постменопаузі здійснювалася через 4 і 8 тижнів медикаментозного лікування і аналізувалася залежно від лікування, що проводилося.

Для вивчення вазорегулюючей функції ендотелію використовувався метод, запропонований D.Celermajer etal. (1992), заснований на оцінці здатності ендотелію викликати дилатацію судин у відповідь на прискорення кровотоку. У дійсному дослідженні використовувалася дана методика в модифікації, розробленої в ІНВХ АМН України (раціоналізаторська пропозиція, посвідчення № 103 від 30.09.1999), відповідно до якого час оклюзії складає 2,5 хвилини. Аналіз функціонального стану ендотелію судин у жінок з АГ в постменопаузі проводився залежно від наявності/відсутності інсулінорезістентності та в кожної підгрупі хворих (1.1, 1ІР, 2.1 і 2ІР) брало участь по 15 жінок. Група контролю включала здорових добровольців та складалася з 30 жінок. Стан функції ендотелію оцінювався до початку лікування, а надалі через 4 і 8 тижнів дослідження.

Для оцінки функціонального стану САС у всіх хворих з АГ в постменопаузі, які приймали участь в дослідженні, визначали добову екскрецію норадреналіну з сечею шляхом колоночної хроматографії на окислі алюмінію по методу Е.Ш. Матліна і інші. Надалі добову екскрецію норадреналіну з сечею визначали через 4 і 8 тижнів після початку медикаментозного лікування. Добова екскреція норадреналіну у здорових людей визначається в діапазоні 47,3 – 591,0 нмоль на добу.

Функціональний стан РАС у всіх хворих оцінювали по рівню активності реніну плазми (АРП) за допомогою набору «Immunotech renin RIA kit». Рівень АРП надалі оцінювали через 4 і 8 тижнів після початку медикаментозної терапії. Очікувані діапазони значень в нормі: 1,9 – 6,0 (нг/мл)/год. Рівень альдостерону в плазмі крові визначали за допомогою набору «Аldosterone RIA kit» (cat # 1664) по базовій методиці. Очікувані діапазони значень в нормі: 50,0-500,0 пкмоль/л.

Безпеку лікування контролювали шляхом визначення впливу традиційної терапії і терапії, що включала естрадіол, на наступні показники крові: еритроцити, лейкоцити, гемоглобін, ШОЕ, креатинін, загальний білірубін і електроліти (натрій, калій). Кількісне визначення еритроцитів і лейкоцитів здійснювалося традиційним методом за допомогою камери Горяєва, ШОЕ реєстрували за Панченковим. Вміст натрію і калію в плазмі крові визначали уніфікованим методом фотометрії полум'я. Нормальні величини вмісту натрію в плазмі 130-156 ммоль/л, вміст калію 3,4-5,5 ммоль/л. Білірубін в сироватці крові визначали калориметричним методом по Ван ден Бергу і Мюллеру. Визначення креатиніну в сироватці крові здійснювалося по кольоровій реакції Яффе (метод Поппера). Окрім того, жінки, що отримували ЗГТ доглядалися гінекологом щодо виникнення побічних дій естрадіолу.

Переносимість хворими фармакотерапії, що проводилася, здійснювалось за запропонованою шкалою, згідно якої жінки щодня оцінювали лікування як «відмінно», «добре», «задовільно» і «незадовільно» переносиме. Оцінці «відмінно» відповідала відсутність яких-небудь скарг при проведенні фармакотерапії; слабкий ступінь вираженості однієї-двох скарг відповідав оцінці «добре»; за наявності скарг в кількості більше двох помірному ступеню вираженості переносимість оцінювалася як «задовільна»; на «незадовільно» оцінювалася переносимість у випадках наявності більш, ніж трьох скарг значного ступеня вираженості. Переносимість фармакотерапії оцінювали по процентному розподілу хворих залежно від лікування, що проводилося.

Розрахунки проводилися на комп’ютері за допомогою спеціалізованого статистичного пакету MedStat (авторське свідоцтво № 10858 від 26.08.2004, ліцензійний паспорт на серійний номер MS 000019). Для усіх даних проводили перевірку виду розподілу на нормальність за допомогою W критерію Шапіро-Уілка. У разі нормального розподілу використовували t-критерій Ст'юдента для залежних груп, у разі розподілу відмінного від нормального – критерій Вілкоксона. Результати вважали статистично значущими при p<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. Аналізуючи гіпотензивну ефективність базової фармакотерапії (небіволол+спіронолактон) і терапії, що включає естрадіолу валерат, можна відзначити, що нормотонічних значень сАТ (<140 мм рт. ст.) досягає тільки до кінця 2 тижня в 2 групі хворих жінок (які отримували лікування, що включає естрадіол, р<0,05). У 1 групі зниження сАТ на 18,3% хоч і носило достовірний характер (р<0,05), але значення норми (<140 мм рт.ст.) вони не досягло (табл. 1). Це значення в 1 групі відмічається до кінця 4 тижня в результаті зниження показника сАТ в порівнянні з таким до початку лікування на 19,5% (р<0,05). До кінця періоду спостереження (8 тижнів) показник сАТ в обох групах відповідає значенню норми. В цілому за 8 тижнів лікування рівень сАТ знизився на 21,9% і 24,5% відповідно в 1 і 2 групах (р<0,05). Проте, в 1 групі це значення знаходилися ближчим до межі норми і патології, і склало 136,45 мм рт.ст., ніж в 2 групі (130,55 мм рт.ст.), в якій хворі отримували в составі лікування естрадіолу валерат. Треба відзначити, що відмінності показника сАТ в групах до кінця 8 тижня носили статистично незначущий характер.

Статистично значуще зниження дАТ на 16,4% в 1 групі хворих було відмічене до кінця 4 тижня дослідження (р<0,05). В цілому треба відзначити, що будь-який вид лікування, що проводилося (базове і таке, що включає естрадіол), забезпечувало зниження дАТ зіставно із зниженням сАТ (табл. 3.1 і 3.2). До кінця 8 тижня були досягнуті стійкі нормотонічні значення показників дАТ, а зниження цих показників за весь період спостереження склав 20,4% і 22,2% (р<0,05) відповідно в 1 і 2 групах. Стійка нормалізація рівня дАТ (< 90 мм рт. ст.) в обох групах хворих визначається до кінця 4 тижня, що є одним з найважливіших критеріїв оцінки ефективності лікування, що проводилося.

Зниження АТсер. за 8 тижнів лікування в 1 і 2 групах відповідно склало 20,7% і 23,9%. Хоча зниження показника АТсер. декілька вище в групах хворих жінок, які отримували фармакотерапію, що включає естрадіолу валерат (2 група), відмінності показників не були статистично значущими. В той же час можна говорити про тенденцію більш ефективнішої антигіпертензивної дії фармакотерапії, що включає естрадіол, ніж базової.

Обидва варіанти медикаментозного лікування (базове та базове+естрадіол) впливали на добовий ритм АТ. Так, до кінця 8 тижня СНЗ для сАТ підвищилася на 33,2% і 51,6% (p<0,05) в 1 і в 2 групах відповідно. Декілька інакше відбувалася зміна СНЗ для дАТ: у 1 групі вона знизилася на 2,6%, а в 2 – на 13,8%. В обох випадках ці зміни були статистично незначущі. Даний показник для сАТ і дАТ знаходився в межах норми, як до лікування, так і після, проте тенденція до підвищення величин свідчить про позитивну динаміку в механізмах регуляції судинного тонусу.

Таблиця 1

Показники добового профілю моніторування артеріального тиску у жінок з артеріальною гіпертензією в постменопаузі (M)

Показник	1 група (n=18)		2 група (n=18)
	До лікування	Після лікування	До лікування	Після лікування
сАТ (мм рт. ст.)	153,74	133,33*	155,14	129,91*
дАТ (мм рт. ст.)	90,87	82,46*	91,48	79,21*
СНС сАТ (%)	10,22	13,61*	10,61	16,08*
СНС дАТ (%)	15,22	14,83	14,59	12,57
ГЧІ сАТ (%)	67,14	44,13*	68,77	27,92*1
ГЧІ дАТ (%)	52,87	42,57*	53,58	20,43*1
ІП сАТ	344,72	262,22*	363,22	182,22*1
ІП дАТ	169,23	114,85*	184,96	77,29*1
STD сАТ	16,89	15,02	17,24	12,23*1
STD дАТ	12,17	11,86	12,46	11,82

Примітки:

* - відмінності показників до і після лікування статистично значущі при p<0,05;

¹ - відмінності показників між групами після лікування статистично значущі при p<0,05.

Найбільш цікавими представляються результати оцінки інтегральних показників, таких як ГЧІ і ІП. Основна цінність даних показників полягає в оцінці ступеня гіпертонічного навантаження на органи-мішені. Так, величини ГЧІ в 1 групі достовірно (p<0,05) знизилися з 67,14±5,18% до 44,13±3,37% (тобто на 34,3%) і з 52,87±6,90% до 42,57±3,74% (на 19,5%) для сАТ і дАТ відповідно. У 2 групі зниження показників також було достовірним (p<0,05) – з 68,77±5,28% до 27,92±2,81% (на 59,4%) для сАТ і з 53,58±6,37% до 20,43±3,01% (на 61,9%) для дАТ. Крім того, достовірною (p<0,05) була відмінність в зміні ГЧІ між групами.

Аналогічну картину можна побачити і при аналізі ІП. Достовірним було зниження показника (p<0,05) з 344,72±82,6 до 262,22±44,18 (на 23,9% для сАТ) і з 169,23±38,52 до 114,85±5,43 (на 32,1% для дАТ) в 1 групі, а також з 363,22±83,4 до 182,22±44,18 (на 59,4% для сАТ) і з 184,96±40,45 до 77,29±5,62 (на 58,2% для дАТ) в 2 групі. Відмінності в зміні показника між групами також статистично значущі (p<0,05).