Реферат: Препараты гормонов коры надпочечников

В качестве лекарственного средства используют естественный гидрокорти­зон или его эфиры (ацетат, сукцинат). Применяют препараты гидрокортизона парентерально и местно в мазях; внутрь и внутримышечно назначают редко. При недостаточности надпочечников и при других экстренных показаниях следует внутривенно вводить водорастворимый препарат гидрокортизона гемисукци-нат (сополкорт).

Другие глюкокортикоиды, применяемые в медицинской практике, представ­ляют собой аналоги и производные естественных гормонов. По фармакологичес­ким свойствам они сходны с гидрокортизоном. Отличаются от последнего соот­ношением противовоспалительной и минералокортикоидной активности, а некоторые препараты (синафлан, флуметазона пивалат) — низкой всасываемос­тью при накожном применении.

Преднизолон (дегидрированный аналог гидрокортизона) по противовоспа­лительной активности превосходит гидрокортизон в 3—4 раза; в несколько меньшей степени, чем гидрокортизон, задерживает в организме ионы натрия. Для внутри­венного введения используют водорастворимый преднизолона гемисукцинат.

Выпускается также производное преднизолона метилпреднизолон (мети-пред). Минералокортикоидная активность выражена у него в небольшой степе­ни. Имеются препараты метилпреднизолона пролонгированного действия.

Метилпреднизолона ацепонат (адвантан) используется местно в виде ма­зей, крема, эмульсии. Он легко проникает через роговой слой кожи. Обладает вы­раженной противовоспалительной и противоаллергической активностью, значи­тельно превосходящей таковую преднизолона. Применяется 1 раз в сутки.

Системные эффекты препарата незначительны, так как с кожной поверхнос­ти всасывается менее 1%. Кроме того, он быстро инактивируется в печени.

Атрофии кожи практически не вызывает или она минимальна, чем существенно отличается от фторсодержащих глюкокортикоидов.

Более благоприятны соотношения между противовоспалительной и минера­локортикоидной активностью у фторсодержащих производных преднизолона -дексаметазона и триамцинолона. Дексаметазон (дексазон) как противовоспалительное средство примерно в 30 раз активнее гидрокортизона, при этом влия­ние на водно-солевой обмен минимальное. Имеется водорастворимый препарат дексаметазона для внутривенного и внутримышечного введения (дексамета-зон-21 -фосфата натриевая соль). Сходным с дексаметазоном препаратом являет­ся бетаметазон.

Триамцинолон (полкортолон) как противовоспалительное средство актив­нее гидрокортизона примерно в 5 раз. На выведение ионов натрия, хлора, калия и воды практически не влияет. Однако триамцинолон может вызывать другие по­бочные эффекты: атрофию мышц, потерю аппетита, депрессивные состояния.

Прямым показанием к применению препаратов глюкокортикоидов является острая и хроническая недостаточность надпочечников. Однако наиболее широко их используют в качестве противовоспалительных и противоаллергических средств. Благодаря этим свойствам глюкокортикоиды с успехом применяют при коллагенозах, ревматизме, воспалительных заболеваниях кожи (экзема и др.), аллергических состояниях (например, при бронхиальной астме, сенной лихорад­ке), некоторых заболеваниях глаз (ириты, кератиты). Их назначают также при лечении острых лейкозов. Нередко в медицинской практике глюкокортикоиды используют при шоке. Иммунодепрессивное действие может быть полезным для подавления иммунных реакций при пересадке органов и тканей.

Глюкокортикоиды широко используют при различных кожных заболеваниях с выраженным воспалительным компонентом. Однако большинство отмеченных препаратов всасываются при накожном нанесении и, оказывая резорбтивное дей­ствие, вызывают нежелательные побочные эффекты. В связи с этим возникла не­обходимость в препаратах, плохо всасывающихся при местном применении. Та­кие глюкокортикоиды были синтезированы. Это производные преднизолона, содержащие в своей молекуле по 2 атома фтора, — синафлан (флуоцинолона аце-тонид) и флуметазона пивалат. Они обладают высокой противовоспалитель­ной, противоаллергической и противозудной активностью. Применяют их толь­ко местно в мазях¹ , кремах. Они очень мало всасываются через кожу и практически не оказывают резорбтивного действия. Следует, однако, учитывать, что, помимо терапевтического эффекта, такие препараты снижают сопротивляемость кожи и слизистых оболочек и могут быть причиной суперинфекции. Поэтому считают рациональным сочетать их с противомикробными средствами, например с нео-мииином (мази «Синалар-Н», «Локакортен-Н»).

Для местного применения рекомендован глюкокортикоидный препарат бу-десонид (апулеин), выпускаемый в виде мази и крема. Всасывание активного вещества из мази происходит медленнее, чем из крема. В связи с этим местный противовоспалительный эффект сохраняется более продолжительно при исполь­зовании препарата на вазелиновой основе. Будесонид применяется также в виде порошка для ингаляций (бенакорт).

К препаратам глюкокортикоидов, которые практически не оказывают систем­ного действия, относится также беклометазона дипропионат² , применяющий­ся в виде ингаляций главным образом при бронхиальной астме и вазомоторном рините (поллинозе). Для ингаляций предназначен также глюкокортикоид флу-тиказона пропионат (фликсотид), практически не оказывающий системного действия (биодоступность при ингаляционном пути введения около 1%). Выпус­кается в виде аэрозоли или мелкодисперсной пудры в ингаляторах с дозирующим устройством. Применяют при бронхиальной астме. Назначают 2 раза в день¹ .

Побочные эффекты, как правило, являются проявлением основных свойств глюкокортикоидов, но степень их превышает физиологические нормы. Так, на­личие минералокортикоидной активности, приводящее к нарушению электро­литного баланса, может быть причиной задержки в тканях избыточных количеств воды, развития отеков, повышения артериального давления. Возможны значи­тельное увеличение содержания сахара в крови, нарушение распределения жира. Замедляется процесс регенерации, возможны изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, остеопороз. Снижается сопротивляемость к инфек­циям. Отмечены психические расстройства, нарушения менструального цикла и другие нежелательные эффекты.

Известны и антагонисты глюкокортикоидов. Одни препараты ингибируют их синтез (метирапон, митотан), другие — блокируют рецепторы глюкокортико­идов (мифепристон, ранее известный как антагонист гестагенов). Их используют иногда при синдроме Кушинга² , а также для исследования продукции кортико-тропина (метирапон). Митотан, являющийся токсичным препаратом, назначают только при неоперабельной опухоли коры надпочечников.

20.6.2. МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ

Естественными минералокортикоидами являются альдостерон и 11-дезокси-кортикостерон. Основной минералокортикоид альдостерон по влиянию на об­мен электролитов превосходит 11-дезоксикортикостерон в 20—30 раз. Альдосте­рон аналогично глюкокортикоидам связывается с рецепторами, которые локализуются внутриклеточно. Главным проявлением физиологической актив­ности минералокортикоидов является влияние на водно-солевой обмен. Воздей­ствуя на дистальные отделы нефрона, минералокортикоиды повышают обратное всасывание ионов натрия и изоосмотических количеств воды. Одновременно по­вышается секреция ионов калия (см. главу 16).

Углеводный обмен минералокортикоиды изменяют незначительно. Противо­воспалительные и противоаллергические свойства у них отсутствуют.

Первоначально с лечебной целью был рекомендован дезоксикортико-стерона ацетат (дезоксикортона ацетат), так как альдостерон малодоступен. В основном дезоксикортикостерон вводят внутримышечно или имплантируют подкожно в виде таблеток. Более продолжительным эффектом обладает дезок-сикортикостерона триметилацетат. В настоящее время в качестве препарата с минералокортикоидной активностью используется в основном фторгидрокор-тизона ацетат (флуорокортизон, флоринеф). Он оказывает также выраженное противовоспалительное действие. Вводится внутрь.

Применяют минералокортикоиды при хронической недостаточности коры над­почечников (в том числе при болезни Аддисона). Кроме того, их используют при миастении, адинамии, так как они повышают тонус и работоспособность мышц.

Побочные эффекты связаны с чрезмерной задержкой в организме ионов на­трия и воды. Появляются отеки, пастозность тканей, асцит'. Повышается арте­риальное давление. В тяжелых случаях может развиваться левожелудочковая не­достаточность с отеком легких.

Существуют антагонисты минералокортикоидов. Некоторые нарушают их син­тез (например, метирапон), однако действуют неизбирательно и одновременно угнетают синтез глюкокортикоидов. Вместе с тем имеются антагонисты, блоки­рующие специфические рецепторы и избирательно устраняющие эффекты ми­нералокортикоидов на почечные канальцы. К таким антагонистам относится с п и-ронолактон, используемый в качестве диуретика (см. главу 16).

Препараты

Название	Средняя терапевтическая доза1 для взрослых; путь введения	Форма выпуска
Препараты глюкокортикоидов
Гидрокортизон — Hydrocortisonum	Внутрь 0,005 и 0,03 г; наружно 1—2,5% мазь; внутривенно и внутримышечно 0,05 и 0,3 г	Ампулы по 0,025 и 0,1 г препа­рата; таблетки по 0,005; 0,01 и 0,02 г; 1 % и 2,5% мазь в тубах по 5 и 20 г
Преднизолон -Prednisolonum	Внутрь 0,005—0,01 г; наружно 0,5% мазь	Таблетки по 0,001 и 0,005 г; 0,5% мазь в тубах по 10 и 20 г
Преднизолона геми-сукцинат — Prednisoloni hemisuccinas	Внутривенно и внутримышечно 0,05-0,2 г	Ампулы по 0,025 г препарата (растворяют перед употребле­нием)
Дексаметазон — Dexamethasonum	Внутрь 0,0005-0,001 г	Таблетки по 0,0005 г
Триамцинолон — Triamcinolonum	Внутрь 0,002-0,004 г	Таблетки по 0,004 г
Синафлан — Synaflanum	Наружно 0,025% мазь	0,025% мазь в тубах по 10 и 15 г
Флуметазона пивалат — Flumethasoni pivalas	Наружно 0,02% мазь	0,02% мазь в тубах по 15 г
Беклометазона дипро-пионат — Beclometasoni dipropionas	Ингаляционно 0,00005-0,0001 г	В аэрозольной упаковке для ингаляций (по 0,00005 г в одной дозе)
Препараты минералокортикоидов
Дезоксикортикостеро­на ацетат — Desoxycor - licosieroni acetas	Внутримышечно и сублингваль-но 0,005 г	Ампулы по 1 мл 0,5% раствора в масле; таблетки по 0,005 г (для сублингвального применения)
Дезокси корти костеро-на триметилацетат — Desoxycorticosteroni tri - meihylacetas	Внутримышечно 0,025 г 1 раз в 2 нед	Ампулы по 1 мл 2,5% суспензии

¹ Дозы варьируют в зависимости от характера и течения заболевания, возраста и т.д.

¹ Накопление жидкости в полости брюшины. От греч. askos — мех для хранения жидкости.

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Воспаление является универсальной реакцией организма на воздействие раз­нообразных экзогенных и эндогенных повреждающих факторов, к которым от­носятся возбудители бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, а так­же аллергены, физические и химические стимулы. Они вызывают как местные, так и общие (генерализованные) реакции. Воспалительные реакции, возникаю­щие при многих формах патологии инфекционной и неинфекционной природы, могут быть чрезмерно выраженными, что приводит к нарушению функции орга­нов и тканей. Отсюда ясно, что, помимо этиотропной терапии (если она возмож­на), рациональное подавление процесса воспаления имеет большое практичес­кое значение. В настоящее время противовоспалительные средства являются обязательным компонентом фармакотерапии многих заболеваний и патологичес­ких состояний.

Воспаление — сложный процесс, регулируемый многими эндогенными веще­ствами. Последние продуцируются различными клеточными элементами, участву­ющими в воспалении (тучные клетки, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты/ макрофаги, клетки эндотелия, тромбоциты). Они секретируют такие биологически активные вещества, как простаноиды, лейкотриены, NO, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ; PAF¹ ), гистамин, некоторые интерлейкины и др.² Поэтому возможности фармакологической регуляции воспаления довольно разнообразны. Обычно они сводятся к подавлению выработки и высвобождения веществ, сти­мулирующих процесс воспаления.

С точки зрения создания противовоспалительных средств большой интерес представляют вещества, влияющие на образование биологически активных ве­ществ из фосфолипидов клеточных мембран клеток, принимающих участие в вос­палительном процессе (схема 26.1; табл. 26.1)³ . Основная направленность дей­ствия таких веществ сводится к следующему: