Реферат: Способы получения радионуклидов для ядерной медицины

В настоящее время известно 106 химических элементов. Из них только 81 элемент имеет как стабильные, так и радиоактивные изотопы. Для остальных 25 элементов известны только радиоактивные изотопы. В общей сложности в настоящее время доказано существование около 1700 нуклидов, причем число изотопов, известных для отдельных элементов, колеблется от 3 (для водорода) до 29 (для платины). Из этих нуклидов только 271 нуклид стабилен, остальные радиоактивные. Около 300 из них находят или могут найти практическое применение в различных сферах человеческой деятельности.

Областью массового использования радионуклидов является ядерная медицина. На ее нужды расходуется более 50 % годового производства радионуклидов во всем мире. Как известно. В состав живого организма входят, помимо 5 основных элементов (кислорода, водорода, углерода, азота и кальция), еще 67 элементов периодической системы Менделеева, поэтому в настоящие время трудно представить клинику у нас или за рубежом, в которой при установлении диагноза заболевания не использовались бы различные радиоактивные препараты и меченные ими соединения. Учитывая большие перспективы использования радионуклидной диагностики, растет и расширяется число методов исследования, в которые входят как давно апробированные, использующие хорошо известные радиоактивные нуклиды, так и совершенно новые способы, в которых применяются ранее не встречавшиеся в клинической практике радионуклиды.

Радионуклиды применяются в ядерной медицине в основном в виде радиофармацевтических препаратов (РФП) для ранней диагностики заболеваний различных органов человека и для целей терапии. Радиофармацевтическим препаратом (РФП) называется химическое соединение, содержащие в своей молекуле определенный радиоактивный нуклид, разрешенное для введения человеку с диагностической или лечебной целью. Отличительной особенностью диагностического РФП при этом является отсутствие фармакологического эффекта.

Облучение в медицине направлено на исцеление больного. Однако нередко дозы оказываются неоправданно высокими. Пациент должен получать минимальную дозу при обследовании. В связи с этим одной из важнейших задач, стоящих перед разработчиками РФП, является снижение доз облучения пациентов во время проведения различных исследований с использованием радионуклидов, то есть выбор таких радионуклидов и меченных ими соединений, применение которых позволяет получать необходимую диагностическую информацию при минимально возможных дозах облучения пациентов.

Радиофармацевтические препараты. Области применения, выбор и последствия от их применения.

Систематически радионуклиды для медицинских целей стали применять с начала 40-х годов. Именно тогда была установлена строгая закономерность распределения радиоактивного йода при различных патологических состояниях щитовидной железы. В дальнейшем, использование соединений, меченных радиоактивными нуклидами, позволило определить локализацию и размеры первичных опухолей, выявить распространение опухолевых процессов, контролировать эффективность лекарственного лечения. Это позволило со временем выделить главные аспекты использования радионуклидной диагностики в ядерной медицине. Во-первых, это исследование функционального состояния органов и физиологических систем, во-вторых, изучение топографических особенностей органов, морфологических систем и объемных образований. Благодаря большому разнообразию радионуклидов и меченных ими препаратов в настоящее время можно изучать практически любую физиологическую и морфологическую системы организма человека: сердечно-сосудистую и кроветворную, мочевыделительную и водно-солевого обмена, дыхательную и пищеварительную, костную и лимфатическую и т.п. С помощью органотропных препаратов можно выявить объемные процессы (опухоли и метастазы, воспалительные очаги и глистную инвазию) в печени, почках, костях, легких, головном и спинном мозге.

Радиоактивный нуклид, который тем или иным способом был введен в структуру препарата, выполняет роль его маркера. Излучения радионуклида становятся переносчика ми координированной информации от исследуемого пациента к информационно-измерительному комплексу. Физическая характеристика излучений радионуклида решающим образом предопределяет объем и глубину залегания подлежащего исследованию участка тела. В этом случае радиоактивное излучение, исходящее из организма пациента, в неявном виде несет сведения о функциональном состоянии различных физиологических механизмов и структурно-топографических особенностях различных органов и систем. Наблюдая за особенностями распределения радиоактивного препарата во времени (динамику распределения), либо в выбранном объеме тела (органа), или в целом организме, мы получаем возможность судить о функциональном состоянии органов и систем. Изучая же характер пространственного распределения. Мы приобретаем сведения о стуктурно-топографических особенностях той или иной части тела, органа или системы. По этому по своим функциональным свойствам РПФ могут быть разделены на физиологически тропные и инертные. Из чего следует, что первые являются оптимальным средством для проведения структурно – топографических исследований, каждое из которых проводится, начиная с момента установления более или менее стабильного распределения РФП в исследуемом органе или системе. Вторые, которые часто называют индикаторами ” транзита ” , используются главным образом для исследования методами гамма – хронографии. При этом высокая удельная активность припарата и приемлимая энергия гамма – квантов, испускаемых радионуклидом – меткой, гарантируют хорошие пространственное разрешение, а быстрый распад радионуклидов позволяет проводить серию диномических наблюдений через минимальный интервал времени при отсутствии органного фона от предшествовавшего радионуклидного обследования.

Выбор радиоактивного нуклида осуществляется со следующими требованиями: низкая радиотоксичность, приемлемый период полураспада (от нескольких минут до нескольких часов), удобное для регистрации гамма – излучение.

В развитых странах удвоение числа радионуклидных обследований происходит каждые 3 – 5 лет. В немалой мере этому способствует внедрение в медицинскую практику этих стран исследований РФП ^99m Tc, а также короткоживущих циклотронных радио нуклидов (­⁶⁷ Ga, ¹¹¹ In, ¹¹³ I, ²⁰¹ Tl)и ультракороткоживущих позитроноизлучающих радионуклидов (¹¹ C,¹³ N, ¹⁵ O, ¹⁸ F).

Число обследованных с помощью методов радионуклидной диагностики составило в расчете на 1000 человек населения в Канаде – 59, в США – 32, в Австрии – 18, в Японии и Швеции – 15, в Англии – 10, и в бывшем СССР – 7 [8]

В США в 1990 году было проведено 10 млн. диагностических процедур с радионуклидами. Количество процедур по изучению перфузии Миокарда с ²⁰¹ Tl увеличилось с 700 000 в 1988 году до 1 000 000 в 1989 году и до 1 300 000 в 1990 году.

В нашей стране до последнего времени РФП с ^99m Tc применялись только у 15% пациентов, тогда как меченные ¹³¹ I и ¹⁹⁸ Au препараты, создающие значительные дозы облучения, - у 80%. В коллективной дозе, вызванной применением радионуклидов в диагностике в нашей стране, препараты на основе ¹³¹ I обеспечивают 30 – 40% облучения гонад, 20 – 30% облучения почек и печени, 40 – 50% облучения всего тела.[9]

Таблица 1

Коллективная эффективная доза и возможный риск отдаленных последствий.

Вид обследования	Доза, чел-Зв./год.	Возможное число дополнительных смертей, случай/год.
Рентгенография	1,03*105	1700
Рентгеноскопия	2,12*105	3500
Флюрография	0,68*105	1120
РФП	0,09*105	132
Всего	3,92*105	6452

-2-

Способы получения радионуклидов для ядерной медицины.

Основные источники производства радионуклидов для ядерной медицины следующие: ядерные реакторы, ускорители заряженных частиц, как правило, циклотроны и радионуклидные генераторы (как вторичный источник). В мировом объеме производства радионуклидов громадная его часть -–на ускорителях заряженных частиц, которые в большинстве своем являются циклотронами различных типов и уровней. Этот факт обычно связывают с большим количеством исследовательских их доступностью в самые первые годы развития ядерной медицины на рубеже 40-х и 50-х годов, а также с дешевизной производства на них большинства радионуклидов. К середине 80-годов ежегодная наработка радионуклидов только для ядерной медицины на реакторах всего мира достигла в стоимостном выражении 500 млн. долларов.[Many R. S. Research reactor production of radioisotopes for medical use. Radiopharm. Labell. Comp., 1984, Proc. Ser., IAEA,Vienna, 1985, pp. 3-21. IAEA-CN-45-10.] Однако за последние два десятилетия обнаруживается существенный рост в использовании ускорителей заряженных частиц для указанных целей, который обьясняется более приемлемыми ядерно-физическими характеристиками получаемых с их помощью нейтронодефицитных радионуклидов[10]

-3-

Реакторные радионуклиды.

Первые 20-25 лет производство радионуклидов было сконцентрировано вокруг крупных реакторных установок. наиболее часто при облучении в реакторах использовали потоки тепловых нейтронов с интенсивностью несколько единиц на 10¹³ н/см² *с и реже – чуть более 10¹⁵ н/см² *с, а также инициируемые этими нейтронами реакции радиационного захвата нейтронов (n,g). Выходы этой реакции, как правило, уменьшаются с увеличением энергии нейтронов. Вот почему облучение стартовых материалов (мишеней), а это чаще всего термически и радиационно-стойкие материалы, например, металлы, простые вещества, термостойкие окислы и соли, содержащие стартовый нуклид в природной или изотопно-обогащенной форме, осуществляют в каналах производственных или исследовательских реакторов с преобладанием тепловой компоненты нейтронов. Еще одним типом реакции, используемым для масштабного производства радионуклидов для медицины, является реакция деления (n,f).Основные радионуклиды, образующиеся в результате деления ²³⁵ U под действием нейтронов и применяемые в медицине ¹³⁷ Cs, ¹³¹ I,⁹⁰ Sr и ⁹⁹ Мо.

-4-

Генераторные системы радионуклидов .

В тех случаях, когда пользователи находятся вдали от исследовательских ядерных и ускорителей заряженных частиц и местах, куда затруднена регулярная доставка РФП, тогда прибегают к использованию радионуклидных генераторов. Кроме того, значительные потери короткоживущих радионуклидов становится неизбежными вследствие их распада во время транспортировки. В этой связи давно стали привлекать внимание системы двух генетически связанных между собой радионуклидов, когда один из них – более короткоживущий (дочерний) постоянно образуется (генерируется) в результате распада другого (материнского), имеющего больший период полураспада, а сам при распаде превращается в стабильный нуклид. При этом короткоживущий нуклид, являющийся изотопом другого по сравнению с материнским элементом, может быть быстро и многократно извлечен из небольшого устройства-генератора, например, посредством пропускания жидкости (элюата) определенного состава через это устройство. Представляющее собой в большинстве случаев колонку, заполненную сорбентом и оборудованную фильтром, предотвращающем его вымывание. Полученный раствор (элюат), как правило, стерилен, не содержит материнского нуклида и имеет форму, пригодную для непосредственного применения в клинике.Такой генератор обеспечен защитным свинцовым кожухом и системой коммуникаций. Он прост и безопасен в эксплуатации в условиях больницы или клиники. Активность дочернего нуклида при элюировании из генератора определяется общими закономерностями, обусловленными кинетикой накопления и распада нуклидов. Началом истории применения генераторных систем в медицине принято считать начало20-х годов нашего века, когда G.Faila предложил использовать генератор ²²² Rn (3,8сут.) на основе природной пары радионуклидов ²²⁶ Ra—²²² Rn.

Позднее поиски подобных систем проводили в BNL, США, среди искусственных радионуклидов и первой в начале 50-х годов была пара ¹³² Te—¹³² I, которая послужила затем прототипом целой серии генераторных систем и, в частности, поистине золотой находки этой лаборатории была пара ⁹⁹ Mo—^99m Tc, на основе которой в конце 50-х был сконструирован генератор ^99m Tc, играющий и сегодня ведущую роль в ядерной медицине . Теоретически таких пар существует очень много. Несколько факторов предопределяют выбор идеальной пары для использования в качестве генератора в медицинской практике. Они связаны с получением материнского радионуклида необходимого качества и количества по приемлемой цене, периодом полураспада, а также некоторыми техническими характеристиками самого генератора, а именно: воспроизводимостью высокого выхода дочернего радионуклида в течение периода эксплуатации, сохранением профиля кривой элюирования радионуклида, радиационной стойкостью сорбента и жизнеспособностью самого генератора. В своё время были опробованы и регулярно используются в клинической практике следующие пары:²⁸ Mg—²⁸ Al,⁶⁸ Ge-⁶⁸ Ga, ⁸⁷ Y—^87m Sr, ⁹⁰ Sr—⁹⁰ Y, ⁹⁹ Mo—^99m Tc, ¹¹³ Sn—^113m In, ¹³² Te—¹³² I, и др. Ядерный реактор является главным источником большинства радионуклидов, используемых в качестве материнских для приготовления генераторов. Стоимость производства здесь ниже, чем на циклотроне.

При работе с генераторами в клиниках используют специальные наборы нерадиоактивных реагентов, которые содержат химические вещества в стерильном виде. Методы приготовления РФП на основе наборов реагентов просты и в большинстве случаев сводятся к добавлению элюата из генератора, содержащего, например ^{99 m} Тс, во флакон со смесью реагентов, предназначенный для проведения определенного диагностического теста. После чего полученный раствор вводят пациенту и проводят сцинтиграфию скелета. Разработка новых наборов реагентов к генераторам короткоживущих нуклидов является одной из развивающихся областей радиофармацевтики.

-5-

Генераторы

Началом истории применения генераторных систем в медицине принято считать 20-е годы нашего века. Всего было предложено около 118 таких систем, но только немногие из них применяются в клинической практике.

Радиофармацевтическая промышленность практически всех промышленно развитых стран использует молибден-99 для изготовления радионуклидных генераторов ^99m Tc, который применяется почти в 80% всех диагностических процедур ядерной медицины. В конце 80-х годов мировой объем выручки от продажи этого генератора составил 100 млн. $/год. Технология производства генераторов ^99m Tc развивается сразу по 3 направлениям : хроматография на колонке. Сублимация и жидкостная экстракция.

Приведем некоторые радионуклиды применяемые для генераторных систем.

Таблица 2

Радионуклиды для генераторных систем .

Материнский нуклид	Период полураспада.	Дочерний нуклид.	Период полураспада.	Энергия излучения, кэВ
Mg-28	20.9 ч.	Al-28	2,2 мин.	1780
S-38	2,8 ч.	Cl-38	37,2 мин.	2170
Ca-47	4,5 сут.	Sc-47	3,3 сут.	159
Fe-52	8,3 ч.	Mn-52m	21,1 мин.	511
Zn-62	9,3 ч.	Cu-62	9,7 мин.	511
Ge-68	271сут.	Ga-68	68,1 мин.	511
Se-72	8,4 сут.	As-72	26 ч.	511
Br-77	57 ч.	Se-77m	17,5 с.	162
Rb-81	4,6 ч.	Kr-81m	13 с.	190
Sr-82	83 сут.	Kr-83m	1,86 ч.	9
Y-87	26 сут.	Rb-82	1,25 мин.	511
Zr-89	3,3 сут.	Sr-87m	2,8 ч.	388
Mo-90	78,5 ч.	Y-89m	16,1 с.	909
Mo-99	5,7 ч.	Nb-90m	18,8 с.	122
Pd-103	2,75 сут.	Tc-99m	6,0 ч.	140
Cd-109	17 сут.	Rh-103m	56 мин.	40
In-111	462 сут.	Ag-109m	39,6 с.	88
Sn-113	2,83 сут.	Cd-111m	48,6 мин.	151
Cd-115	115 сут.	In-113m	1,66 ч.	392
Te-118	63,5 ч.	In-115m	4,49 ч.	336
Xe-122	6,0 сут.	Sb-118	3,6 мин.	511
Te-132	20,1 ч.	I-122	3,6 мин.	511
Ba-128	3,26 сут.	I-132	2,3 ч.	668
Cs-137	2,43 сут.	Cs-128	3,9 мин.	511
Ce-134	30 лет.	Ba-137m	2,55 мин.	662
Nd-140	73 ч.	La-134	6,5 мин.	511
Ce-144	3,4 сут.	Pr-140	3,4 мин.	511
Hf-172	285 сут.	Pr-144	17,3 мин.	696
W-178	1,87 года	Lu-172	6,7 сут.	901
Ta-183	21,7 сут.	Ta-178	9,3 мин.	93
Os-191	5,1 сут.	W-183m	55,2 с.	108
Hg-195m	15,4 сут.	Au-195m	4,9 с.	129
Hg-197m	41,6 ч.	Au-197m	30,6 с.	261
Rn-211	23,8 сут.	At-211	7,8 с.	130
Pb-212	14,6 ч.	Bi-212	7,2 ч.	569

Напомним, что лишь немногие из этих систем используются в медицинской практике.

-6-

Генератор Y- 90

ЭКСТРАКЦИОННЫЙ ГЕНЕРАТОР ⁹⁰ Y

⁹⁰ Y – был одним из первых радионуклидов, используемых для терапии открытыми источниками. В настоящее время более чем 30 радионуклидов используется для этой цели, но интерес к ⁹⁰ Y по-прежнему не убывает. Это обусловлено его удобными ядерными физическими свойствами: период полураспада 64,2 часа и максимальная b- энергия 2,27 МэВ. ⁹⁰ Y используется для различных терапевтических целей, включая радиоиммунотерапию с мечеными антителами, лечение опухолей печени и ревматоидного артрита.

В течение последних 12 лет Институт биофизики производит и поставляет по специальному заказу коллоидные радиофармпрепараты ⁹⁰ Y для терапии неоперабельных и больных краниофарингитом.

Этот радионуклид получается в процессе распада продукта деления ⁹⁰ Sr. Основной проблемой безопасного клинического использования ⁹⁰ Y является его полное отделение от ⁹⁰ Sr, ⁹⁰ Sr может вызывать депрессию костного мозга накапливаясь в скелете. Кроме того, как и в других случаях получения радионуклидов для медицинских целей, имеются строгие требования к количеству химических примесей, которые могут подавлять процесс лечения. Невозможно получить конечный продукт с такими строгими требованиями в одну стадию. Поэтому технология отделения ⁹⁰ Y от ⁹⁰ Sr включает несколько стадий разделения и очистки. Wire and comp. (1990) кратко описывают применение различных многостадийных систем для производства ⁹⁰ Y высокого качества для применения в медицине. Каждый из этих методов имеет собственные ограничения. Так использование органических ионообменников ограничивается низкой радиационной стабильностью сорбента. Применение метода соосаждения требует добавления носителя (нерадиоактивногоY). Авторы описывают технологию получения больших количеств ⁹⁰ Y (около 50 Ки за операцию), используя экстракцию ⁹⁰ Y из ⁹⁰ Sr c последующей дополнительной очисткой конечного продукта на ионообменных сорбентах. Экстракция ⁹⁰ Y осуществляется 1,0 М раствором Д2ЭГФК в додекане из 0,1 М раствора соляной кислоты, содержащего ⁹⁰ Sr. Затем экстракт трижды промывают равными объемами 0,1 М раствора соляной кислоты для удаления следов ⁹⁰ Sr. ⁹⁰ Y реэкстрагируется двумя порциями 6,0 М НСl при соотношении фаз 1:1. После реэкстракции водная фаза испаряется и осадок растворяется в 0,1 М НСl. Затем ⁹⁰ Y снова экстрагируется 1,0 М раствором Д2ЭГФК в додекане и 4 раза промывается 0,1 М НСl. Две порции по 30мл. 9 М НСl используется для второй реэкстракции. Полученный водный раствор ⁹⁰ Y пропускается через анионо-обменный сорбент для удаления примесей. Элюат испаряется, растворяется в 0,1 М НСl и пропускается через колонку с катионо-обменным сорбентом для удаления органических примесей и фосфатов. Элюат и промывные растворы (НСl) объеденяются вместе, испаряютися до суха и растворяются для получения конечного продукта в соответствии с требованиями потребителя. Выше описанный метод регулярно исплользуется с1987 г. в Окриджской Национальной Лаборатории. Обычно получают от 5 до15 Ки ⁹⁰ Y в 10 мл. 0,1 М НСl. Примесь ⁹⁰ Sr в конечном продукте не превышает 0,015 %, а общее количество примесей тяжелых металлов меньше чем 20 ppm.

Экстракция фосфороорганическими экстрагентами, особенно Д2ЭГФК считается наиболие эффективным методом выделения ⁹⁰ Y. Коэффициент разделения может быть 10⁶

--> ЧИТАТЬ ПОЛНОСТЬЮ <--