Реферат: Запалення, ендотеліальна дисфункція, інсулінорезистентність та лікування при хронічній серцевій недостатності у літніх хворих
Методи дослідження: загально-клінічне обстеження та проведення тесту з 6-ти хвилинною ходьбою; електрокардіографія; ехокардіографія; допплерографія судин; визначення за допомогою імуноферментного аналізу рівня СРП (напівкількісний метод), загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), інсуліну, формульний розрахунок показників холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) та інсулінорезистентності (показник НОМА).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше у хворих на ХСН із збереженою систолічною функцією похилого і старечого віку виявлено діагностичну значимість рівня СРП, функції ендотелію, інсулінорезистентності та ліпідного профілю і доведено їх вплив на прогресування ХСН у даної категорії хворих.
На основі використання сучасних та адекватних методів дослідження підтверджено факт асоціації високого рівня СРП, дисфункції ендотелію, інсулінорезистентності та прогресування ХСН із збереженою систолічною функцією у хворих похилого і старечого віку.
Доведено прогностичну значимість високого рівня СРП, дисфункції ендотелію та інсулінорезистентності як додаткових маркерів несприятливого прогнозу при ХСН.
Знайшов подальший розвиток розгляд доцільності призначення низьких доз симвастатина для ранньої корекції запалення, ендотеліальної дисфункції та інсулінорезистентності у хворих на ХСН із збереженою систолічною функцією похилого і старечого віку. Переконливо показано, що призначення сучасної та адекватної комплексної медикаментозної терапії з використанням статинів надає сприятливий вплив при прогресуванніХСН із збереженою систолічною функцією.
Вивчено додаткові ефекти симвастатина, що дають підставу говорити про його сприятливий вплив на маркери запалення (шляхом зниження рівня СРП), функцію ендотелію та інсулінорезистентність при застосуванні при ХСН із збереженою систолічною функцією у літніх хворих. Прогностичним критерієм ефективності терапії симвастатинами служить поліпшення ФК на тлі зниження рівня СРП та покращенні ендотеліальної функції.
Практичне значення отриманих результатів. Отримані в ході дослідження дані є обґрунтуванням до зарахування СРП, ендотеліальної дисфункції та інсулінорезистентності до додаткових факторів ризику прогресування ХСН із збереженою систолічною функцією у літніх хворих. В практичному плані отримані дані свідчать про доцільність внесення до алгоритму обстеження хворих на ХСН із збереженою систолічною функцією визначення рівня СРП, ендотеліальної функції та інсулінорезистентності, як додаткових мішеней для для моніторингу та лікування, що сприяє підвищенню ефективності діагностики ХСН з ціллю запобігання прогресування даного захворювання у пацієнтів похилого і старечого віку. У хворих похилого і старечого віку в умовах компенсації ХСН як лікування корекція маси тіла при індексі маси тіла (ІМТ) >30 не несе додаткового ефекту на тлі підвищення рівня СРП. Використання симвастатину (10-20 мг/добу) в поєднанні зі стандартною терапією як профілактики прогресування ХСН ефективне у хворих із збереженою систолічною функцією похилого та старечого віку.
Впровадження в практику результатів дослідження. Результати даної роботи впроваджені в практику терапевтичного відділення Обласного госпіталю ветеранів Великої Вітчизняної війни м. Дніпропетровська (акт впровадження від 01.08.06), кардіологічного відділення Обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечнікова (акт впровадження від 01.08.07) та міської клінічної лікарні екстреної та швидкої медичної допомоги м. Запоріжжя (акт впровадження від 03.09.07).
Особистий внесок здобувача. Автор роботи проаналізував наукову літературу, разом з керівником сформульовано мету і задачі дослідження, розроблено програму досліджень. Автором особисто проведено патентний пошук, клінічне та інструментальне обстеження всіх пацієнтів, самостійно проводилися призначення статинів пацієнтам із ХСН і контроль в процесі динамічного спостереження. Лабораторні методи дослідження проведено за особистої участі автора. Самостійно проводилася статистична обробка результатів дослідження. Автором особисто сформульовані висновки, практичні рекомендації, відібрані дані, які стали основою для опублікованих статей, оформлена дисертаційна робота й автореферат.
Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на науково-практичній конференції “Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики” (Харків, 2005), Міжнародному форумі “Кардіологія вчора, сьогодні, завтра” (Київ, 2006), VIII Національному Конгресі Кардіологів Украини (Київ, 2007), 76th EuropeanAtherosclerosisSocietyCongress (Helsinki, Finland, 2007), регіональній конференції лікарів південно-східної України “Диференціація підходів до лікування ішемічної хвороби серця” (Запоріжжя, 2007), 77th EuropeanAtherosclerosisSocietyCongress (Istanbul, Turkey, 2008).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 робіт, серед них 4 статті у виданнях, затверджених ВАК України, та 6 тез в матеріалах вітчизняних і міжнародних наукових конгресів і конференцій.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 138 сторінках та включає вступ, огляд літератури, матеріали та методи дослідження, 5 розділів власних спостережень, аналіз та узагальнення результатів дослідження, висновки, практичні рекомендації. Список літератури містить 145 джерел. Робота вміщує 33 таблиці і 50 рисунків.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. До дослідження включено 50 хворих на ХСН ІІ-ІІІ ФК (згідно класифікації Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA))із збереженою систолічною функцією ЛШ (ФВ ЛШ більше 45%, середня –59,08±2,73%) у віці від 60 до 89 років (середній вік 74,80±2,66 роки). Чоловіки склали 46% (23 особи), жінки – 54% (27 осіб). У всіх хворих діагностовано ІХС та АГ. У 30 (60%) – АГ ІІ стадії, у 20 (40%) – ІІІ стадії; 12 пацієнтів (24%) мали в анамнезі (більше півроку) інфаркт міокарду, 8(16%) – порушення мозкового кровообігу. Тривалість спостереження складала 12 тижнів. Групу порівняння склали 26 хворих з АГ та ІХС без ознак ХСН, зіставлених за статтю і віком. Контрольну групу становили 12 осіб без анамнестичних та клінічних ознак за моніфестні серцево-судинні захворювання зіставлених за статтю і віком.
Не залучались у дослідження хворі на гострий коронарний синдром, гострий інфаркт міокарду, гостре порушення мозкового кровообігу, з аритміями, які обумовлюють порушення гемодинаміки та потребують корекції антиаритмічними засобами (шлуночкові екстрасистолії, миготіння та тріпотіння передсердь, пароксизмальні тахікардії, синдром брадисистолії), на ендокринні порушення (цукровий діабет, гіпотиреоз).
При проведенні клініко-діагностичних та лікувальних заходів спиралися на Рекомендації Української асоціації кардіологів і Європейського товариства кардіологів з діагностики та лікування ХСН, ІХС та АГ.
ХСН визначали при наявності об’єктивних та суб’єктивних ознак, властивих цьому клінічному синдрому, проводили збір анамнестичних даних, фізікальне обстеження та лабораторно-інструментальні методи. Для визначення функціонального класу пацієнтів використовували загальновідомі клінічні критерії Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA, 1964), також застосовували тест з 6-ти хвилинною ходьбою. АГ визначали при підвищенні артеріального тиску вище 140/90 мм. рт. ст.Використовували традиційний, стандартний план діагностики ІХС: збір скарг за Роузе та реєстрація електрокардіограми (ЕКГ) у всіх пацієнтів (100%).
Хворі на ХСН отримували іАПФ (100%), в-адреноблокатори (78%), антагоністи кальцію (22%), при необхідності додатково призначались пероральні нітрати (46%), діуретики (64%) та антиагреганти (84%). Для визначення впливу статинів та іАПФ на маркери запалення, дисфункцію ендотелію, інсулінорезистентність, стан кардіогемодинаміки та ліпідний спектр крові,обстежені пацієнти були розподілені на дві групи залежно від варіанту терапії: першу групу склали 20 хворих (40%), які отримували іАПФ в комбінації зі статинами, другу – 14 хворих (28%), які обов’язково отримували іАПФ. Таким чином досліджували вплив статинів, а саме додаткові ефекти, на даний варіант ХСН (із збереженою систолічною функцією (ФВ>45%)), тому що статини рекомендують як обов’язкові засоби вторинної профілактики при ІХС та допоміжні засоби в лікуванні ХСН, проте у дослідженні більший відсоток хворихне отримував статини, що пов’язано лише з однією причиною – економічною.
Всім хворим за допомогою ехокардіографічного дослідження на апараті “VIVID 3”, GEMedicalSystems – USA у B, М, 2D, CFM, PW - режиміімпульсним датчиком 3S (3,5 МГц) за стандартною методикою визначали товщину задньої стінки ЛШ та міжшлуночкової перетинки в періоди діастоли (відповідно ЗСЛШ та МШП), кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний розміри порожнини ЛШ (КДР та КСР), розмір лівого передсердя.Об’єми порожнини ЛШ розраховували за формулою L. Teichholtz, ударний і серцевий об’єми та індекси, ФВ, загальний периферичний опір судин, потовщення стінок ЛШ в систолу – за загальноприйнятими формулами. Масу міокарду ЛШ (ММЛШ) розраховували за формулою R.B. Devereux зі співав. (1977).Стан клапаного апарату серця оцінювали за стандартною методикою.
Фазовий аналіз серцевого циклу проводили в режимі імпульснохвильового та безперервнохвильового доплера з визначенням трансмітрального та транстрикуспідального потоків із чотирьохкамерної позиції при розміщенні контрольного об’єму на рівні стулок клапанів (мітрального та трикуспідального, відповідно). Реєстрували наступні показники: максимальну швидкість раннього шлуночкового наповнення лівого та правого шлуночків (Е), максимальну швидкість наповнення ЛШ у період систоли передсердя (А), час уповільнення швидкості раннього наповнення (DTE), період ізоволюметричного розслаблення ЛШ (IVRT), розраховували співвідношення швидкісних характеристик (Е/А). Діастолічну дисфункцію діагностували згідно з рекомендаціями робочої групи Європейського товариства кардіологів (1998). Оцінку трансмітрального діастолічного спектру проводили з врахуванням вікових нормативів.
Всім хворим за допомогою еходоплера у 2D, CFM-режимі імпульсним датчиком 12L (5-12 МГц) визначали функціональний стан ендотелію судин за результатами проби з реактивною гіперемією за методикою D. Celermajer (1997) та проводили нітрогліцеринову пробу.Післяішемічний приріст діаметра судини (∆d1 %) розцінювали як ендотелійзалежну вазодилятацію (ЕЗВД) судини, нормою вважалось приріст діаметру артерії на 10% і більше. Нітрогліцерин-індуковане зростання діаметру плечової артерії розглядалось як ендотелійнезалежна вазодилятація (ЕНЗВД) судини з приростом діаметру судини на 20% від початкового (∆d2 %).
Всім хворим досліджували ліпідний профіль, СРП у сироватці крові.Вміст ЗХС та ТГ у сироватці крові визначали імуноферментативними методами за допомогою колориметричного тесту наборів фірми “HUMAN” (Німеччина) на біохімічному аналізаторі “ChemistryAnalyzerRT-1904C”. Рівень ХС ЛПНЩ та ХС ЛПДНЩ розраховували за формулами А.Н. Клімова.ХС ЛПВЩ – імуноферментативним методом при додаванні до ХС ЛПНЩ та ХС ЛПДНЩ з наступним центрифугуванням преципітуючого реактива на основі фосфорно-вольфрамової кислоти “СholesterolliquicolorTestkit – HUMAN” (Німеччина). Рівень СРП в сироватці крові визначали шляхом напівкількісного визначення у нерозведеній сироватці методом аглютинації латексних часток за допомогою наборів HUMATEX фірми “HUMAN” (Німеччина) на півавтоматичному аналізаторі “ChemistryAnalyzerRT-1904C”. Для оцінки стану чутливості тканин до інсуліну розраховували показник НОМА, який являє собою маркер інсулінорезистентності за формулою Matthews та співав. Вміст глюкози в капілярній крові визначали глюкозооксидазним методом.Рівень інсуліну у плазмі крові визначали імуноферментним методом із застосуванням наборів InsulinELISA фірми “DRG” на апараті“StatfaxLabLine 002”.
Усім пацієнтам вимірювали зріст та масу. Коло талії (КТ) визначалось за допомогою сантиметрової стрічки. За норму вважалось коло талії у чоловіків 102 см або нижче, у жінок – 88 см і нижче. Індекс маси тіла (ІМТ) розраховували за формулою. При цьому згідно WorldHealthOrganisation (1997) нормальній масі тіла відповідав ІМТ 18,5-24,9 кг/м2 , надмірній – 25-29,9 кг/м2 , ожирінню – 30 і вище кг/м2 .
Толерантність до фізичного навантаження визначали за допомогою теста з 6-ти хвилинною ходьбою.
Одержані результати дослідження статистично оброблялися за допомогою методів варіаційної статистики з визначенням середніх арифметичних величин. Оцінку різниці сукупностей вибірки проводили, використовуючи t-критерій Student. Оцінка ступеня взаємозв’язку між парами незалежних ознак, виражених у кількісній шкалі, відбувалася за допомогою коефіцієнта рангової кореляції P.Spearman – r. Для порівняння середніх значень кількісного, нормальної розподіленої ознаки у групах, число яких більше двох, користувалися параметричним однофакторним аналізом варіацій (ANOVA). Всі статистичні процедури проводили з використанням пакетів прикладних програм “Microsoft® Excel 2000” (Microsoft® ), “STATISTICA® forWindows 6.0” (StatSoftInc.).
Результати дослідження та їх обговорення. За нашими даними у хворих на АГ та ІХС, ускладнених ХСН рівень СРП коливався від 0 до 48 мг/л, при цьому у всіх пацієнтів були відсутні ознаки клінічного запалення. Середній рівень СРП складав 16,50±6,89 мг/л. У 20% пацієнтів з АГ та ІХС, ускладнених ХСН виявлено підвищення СРП (>6 мг/л) (середній рівень – 39,50±6,17 мг/л), у 40(80%) хворих рівень СРП відповідав нормі (<6 мг/л). У 4(8%) спостерігалося його збільшення в 9 разів, у 3(6%) – в 6 разів, у 2(4%) – в 4 рази, у 1(2%) – в 2 рази. Середній рівень СРП у пацієнтів контрольної групи склав 1,13±0,45 мг/л. При цьому у 14(87,5%) хворих рівень СРП відповідав нормі (<6 мг/л), у 2(12,5%) – верхній межі норми (6 мг/л). Слід зазначити, що рівень СРП >6 мг/л не зареєстрований у жодного з пацієнтів контрольної групи. У хворих на АГ та ІХС без ХСН рівень СРП коливався від 0 до 12 мг/л, середній рівень – 3,46±0,47 мг/л, у контрольній групі середній рівень складав 1,13±0,24 мг/л, що відповідає літературним даним.
У результаті обстеження у хворих на АГ та ІХС, ускладнених ХСН виявлено достовірне збільшення рівня СРП як в II (на 94,46%; р<0,05), так і в III (на 95,71%; р<0,05) функціональних класах у порівнянні з контрольною групою, та на 83,03% (р<0,05) і 86,89% (р<0,05) відповідно – з хворими на АГ та ІХС без ХСН.
СРП у залежності від рівня розподілений на тертілі: 1-ий тертіль – рівень СРП <6 мг/л, 2-ий тертіль – від 6 до 24 мг/л та 3-ій тертіль – >24 мг/л (від 24,1 до 54 мг/л).
У пацієнтів 2-го тертіля у порівнянні з хворими на АГ та ІХС без ХСН спостерігається достовірне підвищення КДО, КСО, ЛП (на 17,9%; р<0,05, 9,23%; р<0,05, 13,92%; р<0,05 відповідно). Виявлено, що збільшені показники ЗСЛШ і МШП у пацієнтів 3-го тертіля достовірно зростають на 14,75% (р<0,05) і 30% (р<0,05) в порівнянні з 1-им тертілем та контрольною групою (на 50%; р<0,05 і 46,30%; р<0,05 відповідно). У результаті нашого дослідження виявлено, що підвищення рівня СРП асоціюється із збільшенням показників IVRT і DTE, що відповідає порушенню діастолічної функції ЛШ (у 1-ому тертілі збільшуються на 13,86% (р<0,05) і 20,6% (р<0,05), 2-ому – на 17,09% (р<0,05) і 27,5% (р<0,05), 3-ому – на 12,89% (р<0,05) і 30,43% (р<0,05) відповідно) в порівнянні з хворими на АГ та ІХС без ХСН. Виявлено достовірне збільшення рівня СРП в 2-ому тертілі (на 50%; р<0,001) і в 3-ому (на 25%; р<0,001) у пацієнтів III ФК в порівнянні з II ФК. Між толерантністю до фізичного навантаження і рівнем СРП спостерігався негативний кореляційний зв'язок з тенденцією до її збільшення від II до III ФК (r= -0,25; р<0,05; r= -0,36; р<0,05). Вивчаючи рівень СРП у віковому аспекті виявлено достовірне підвищення СРП у хворих 75-89 років як у 2-му, так і у 3-му тертілях у порівнянні з пацієнтами 60-74 років (на 10,15%; р<0,05 і 21,45%; р<0,05 відповідно).