Учебное пособие: Молекулярные механизмы регуляции клеточного цикла
2. ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
3. ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ (индуцирующие апоптоз: в. иммунодефицита человека‚ в. анемии циплят; ингибирующие апоптоз: цитомегаловирус‚ в. Эпштейна-Барр‚ в. герпеса)
4. А. и НЕЙРОНЫ КОРЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА
ПРИНЦИПЫ КОРРЕКЦИИ АПОПТОЗА КЛЕТКИ
Открытие регулируемого процесса гибели клетки – апоптоза–позволило определенным образом воздействовать на его отдельные этапы с целью регуляции или коррекции.
Биохимические процессы развития апоптоза можно гипотетически разделить на несколько этапов:
- действие фактора, вызывающего апоптоз;
- передача сигнала с рецепторной молекулы в клеточное ядро;
- активация апоптозспецифических генов;
- синтез апоптозспецифических белков
- активация эндонуклеаз
- фрагментацию ДНК (рис. 2.4).
В настоящее время считают, что если клетка погибает путем апоптоза, то подразумевается возможность терапевтического вмешательства, если вследствие некроза, то такое вмешательство невозможно. На основе знаний регуляции запрограммированной гибели клетки используется широкий ряд препаратов с целью воздействия на этот процесс в различных типах клеток.
Так, сведения о рецепторопосредованной регуляции апоптоза клеток учитывают при лечении гормонзависимых опухолей.
- Андрогенблокирующую терапию назначают при раке предстательной железы.
- Рак молочной железы часто подвергается регрессии при использовании антагонистов эстрогеновых рецепторов.
- Информация о биохимических сигналпередающих путях регуляции апоптоза позволяет эффективно применять антиоксидантную терапию, препараты, регулирующие концентрацию кальция, активаторы или ингибиторы различных протеинкиназ и т.д. с целью коррекции апоптоза в различных типах клеток.
Осознание роли апоптоза в гибели клеток интенсифицировало поиск фармакологических воздействий, защищающих клетки от апоптоза.
- Активно изучаются ингибиторы специфических протеаз в качестве фармакологических агентов. Это, как правило, три- или тетрапептиды, содержащие аспарагиновую кислоту (Асп). Использование таких протеаз в терапевтических целях ограничено их низкой способностью проникать в клетку. Однако, несмотря на это, в экспериментах invivo успешно применяется Z-VAD-FMK [N‑бензилоксикарбонил-Вал-Ала-Асп(ОМе) – фторметилкетон] – ингибитор ICE‑подобных протеаз широкого спектра действия для снижения зоны инфаркта при моделировании инсульта.
- В ближайшие годы можно ожидать появления новых лекарственных средств для лечения и предупреждения различных заболеваний, основу действия которых будет составлять принцип регуляции процессов апоптоза.
Наиболее эффективны для коррекции апоптоза подходы, связанные с регуляцией апоптозспецифических генов. Эти подходы лежат в основе генной терапии – одного из перспективных направлений лечения больных с заболеваниями, вызванными нарушением функционирования отдельных генов.
Принципы генной терапии включают следующие этапы:
• идентификация последовательности ДНК, которая будет подвергаться лечению;
• определение типа клеток, в которых будет проводиться лечение;
• защита ДНК от гидролиза эндонуклеазами;
• транспорт ДНК в клетку (ядро).
Геннотерапевтические подходы позволяют
- усиливать работу отдельных генов (трансформация генов, ингибирующих апоптоз, например гена bcl‑2),
- ослаблять их экспрессию. Для селективного ингибирования экспрессии генов в настоящее время используют технику антисмысловых олигонуклеотидов (антисенсов). Использование антисенсов снижает синтез определенных белков, что влияет на регуляцию процесса апоптоза.