Курсовая работа: Моксифлоксацин – фторхинолон нового поколения с широким спектром активности

Моксифлоксацин – новый 8-метоксихинолон широкого спектра действия с высокой активностью в отношении грам(+) и грам(-) аэробной микрофлоры, анаэробов и внутриклеточных возбудителей. Он обладает также активностью против микроорганизмов, резистентных к другим классам антибактериальных препаратов, включая макролидо- и пенициллинорезистентные пневмококки и b-лактамазопродуцирующие штаммы Haemophilus influenzae. В контролируемых клинических исследованиях были продемонстрированы высокая эффективность и безопасность моксифлоксацина при внебольничной пневмонии, обострениях хронического бронхита, синусите, инфекциях кожи, мягких тканей, органов малого таза.

Введение

Когда появились первые хинолоны, никто не ожидал, что их ждет такое блестящее будущее: из небольшой группы препаратов, использовавшихся для лечения инфекций мочевыводящих путей (МВП), они превратились в один из доминирующих классов антибиотиков.

На протяжении более 20 лет налидиксовая кислота и ее производные использовались только для лечения инфекций МВП. Вторая волна развития хинолонов связана с появлением фторированных соединений с гораздо более высокой активностью в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, некоторых грамположительных возбудителей (Staphylococcus aureus), улучшенной фармакокинетикой, появлением форм для парентерального введения и вследствие этого расширением показаний для применения.

«Золотым стандартом» хинолонов II поколения стал ципрофлоксацин, который с большим успехом используется для лечения многих инфекций. К недостаткам препаратов этого поколения следует отнести низкую активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов. Эти недостатки преодолены при разработке новых фторхинолонов III–IV поколений (табл.1). Одним из первых препаратов этой группы был левофлоксацин, активность которого против пневмококков и атипичных возбудителей превосходила предыдущие фторхинолоны.

Таблица 1. Классификация хинолонов/фторхинолонов [1, c дополнениями]

Поколение Препараты Спектр активности I - нефторированные хинолоны Налидиксовая кислота Оксолиновая кислота Пипемидовая кислота В основном грам (-) микрофлора (семейство Enterobacteriaceae) II - "грамотрицательные" фторхинолоны Норфлоксацин Ципрофлоксацин Пефлоксацин Офлоксацин Ломефлоксацин Грам (-) микрофлора, S.aureus, низкая активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae III - "респираторные" фторхинолоны Левофлоксацин Спарфлоксацин Темафлоксацин * Активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae IV - "респираторные" + "антианаэробные" фторхинолоны Тровафлоксацин * Клинафлоксацин * Моксифлоксацин Гемифлоксацин ** BMS-284756 ** Активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, анаэробов

* Отозван с рынка. ** На стадии клинических испытаний.

Дальнейшие модификации химической структуры привели к появлению соединений, активных и в отношении анаэробов. Однако многие из вновь разработанных препаратов не достигли пациентов или были быстро отозваны с рынка вследствие развития тяжелых нежелательных реакций. Одним из новых препаратов, который стал успешно применяться, явился моксифлоксацин – представитель IV поколения фторхинолонов.

Наиболее важными в молекуле фторхинолонов, отвечающими за их антимикробные свойства, являются группы, занимающие позиции 1, 7 и 8. Циклопропиловая группа в положении 1 обеспечивает активность против грамотрицательных микроорганизмов (рис.1). Присоединение дополнительного кольца в позиции 7 придает высокую активность по отношению к грамположительной микрофлоре, включая пневмококки. Добавление в структуру молекулы метоксигруппы в положении 8 привело к повышению активности в отношении анаэробов без увеличения риска потенциальной фототоксичности [3].

1-Циклопропил-7[(S,S)-2,8-диаза-бицикло(4.3.0)-8-ил]-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты гидрохлорид

Рис. 1. Химическая структура моксифлоксацина [2]

Механизм действия

Моксифлоксацин, как и все фторхинолоны, действует бактерицидно благодаря ингибированию ферментов класса топоизомераз – ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV (рис.2). Эти ферменты выполняют строго определенные функции в процессе формирования пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации: ДНК-гираза катализирует расплетение (отрицательную суперспирализацию) нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении (декатенации) ковалентно-замкнутых кольцевых молекул ДНК. Ингибирование этих ферментов нарушает процессы роста и деления бактериальной клетки, что приводит к ее гибели.

Основной мишенью моксифлоксацина в грамположительных микроорганизмах преимущественно является топоизомераза IV, а в грамотрицательных – ДНК-гираза [4].

Рис. 2. Механизм действия моксифлоксацина

Механизмы резистентности

Развитие резистентности связано с мутациями в генах gyrA и gyrB (кодируют ДНК-гиразу), parC (grlA) и parE (grlB) – кодируют топоизомеразу IV, а также в гене norA (кодирует мембранные белки, которые участвуют в активном выбросе – эффлюксе – фторхинолонов из клетки) [5]. Высокий уровень резистентности возникает вследствие сочетания этих механизмов [6].

Мутации, возникающие в генах gyrA, gyrB, parC и parE, значительно меньше влияют на активность моксифлоксацина, чем других фторхинолонов. Например, мутации у S.aureus в генах, кодирующих топоизомеразы, меньше снижают активность моксифлоксацина, чем ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина, спарфлоксацина.

У Escherichia coli двойная мутация гена gyrA приводит к снижению IC₅₀ ¹ норфлоксацина, ципрофлоксацина и спарфлоксацина по сравнению с таковой у немутировавшего типа более чем в 500 раз, в то время как для моксифлоксацина этот показатель не превышает 12 раз [7,8].

Эффлюкс (мутация в гене norA) значительно меньше влияет на активность гидрофобных препаратов, таких, как моксифлоксацин, по сравнению с таковой у гидрофильных препаратов, например у ципрофлоксацина [7].

При применении моксифлоксацина вероятность развития резистентности у грамположительных микроорганизмов, возможно, ниже, чем при применении других фторхинолонов, что связано с его высоким сродством как к топоизомеразе IV, так и к ДНК-гиразе [5, 8].

¹ В данной работе степень влияния мутаций gyrA и parC на чувствительность E.coli к фторхинолонам оценивалось как IC₅₀ –концентрация фторхинолона, подавляющая активность фермента на 50%.

Спектр активности

Моксифлоксацин обладает высокой активностью против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая микроорганизмы, устойчивые к другим классам антибиотиков), анаэробов и атипичных возбудителей.

Грамположительные микроорганизмы

Streptococcus pneumoniae

Моксифлоксацин высокоактивен в отношении S.pneumoniae. По данным одного из самых больших исследований [9], включавшем 5640 штаммов, 99,8% из них были чувствительны к препарату, 0,1% – умеренно резистентны, 0,1% – резистентны; МПК₉₀ составила 0,25мг/л (табл.2). Моксифлоксацин обладает также высокой активностью в отношении полирезистентных пневмококков: МПК₉₀ моксифлоксацина для 138 штаммов, устойчивых к пенициллину, эритромицину и тетрациклину, составила 0,5мг/л [14].

Таблица 2. Активность моксифлоксацина invitro против S.pneumoniae, мг/л

Авторы [ссылка] S.pneumoniae Диапазон МПК МПК50 МПК90 M.Jones etal. [9] Пен-Ч (n=3603) <0,002-2,0 НД * 0,25 Пен-УР (n=1267) <0,002-4,0 НД * 0,25 Пен-Р (n=770) 0,01-4,0 НД * 0,25 J.Blondeau etal. [11] Пен-Ч (n=501) 0,031-2,0 0,125 0,25 Пен-УР (n=109) 0,031-0,125 0,125 0,25 Пен-Р (n=11) 0,125-1,0 0,125 0,25 E.Losa etal. [12] Пен-Ч (n=107) 0,03-0,25 0,12 0,25 Пен-УР (n=80) 0,03-0,25 0,12 0,12 Пен-Р (n=76) 0,03-2,0 0,12 0,25 A.Buxbaum etal. [13] Пен-Ч (n=1317) 0,01-0,5 0,125 0,25 Пен-УР (n=40) 0,01-0,5 0,125 0,25 Пен-Р (n=28) 0,01-0,5 0,125 0,25 Сидоренко и соавт. [14] Все штаммы (n=190) 0,064-0,5 0,125 0,25

Пневмококки:

Пен-Ч – пенициллиночувствительные; Пен-УР – умеренно-резистентные к пенициллину; Пен-Р – пенициллинорезистентные. * НД – нет данных.

По активности в отношении пневмококка моксифлоксацин превосходит другие фторхинолоны (за исключением ситафлоксацина и гемифлоксацина): он в 2 раза активнее спарфлоксацина [9] и гатифлоксацина [15], в 4–8 раз – левофлоксацина [ 9, 12], в 8 раз – ципрофлоксацина и офлоксацина [12].

По сравнению с b-лактамами и макролидами активность моксифлоксацина в отношении полирезистентных S.pneumoniae значительно выше (табл.3) [9].

Таблица 3. Сравнительная активность моксифлоксацина in vitro против S.pneumoniae, мг/л (n=5640) [9]

Антибиотик Пен-Ч Пен-Р Диапазон МПК МПК90 Диапазон МПК МПК90 Моксифлоксацин <0,002-2 0,25 0,01-4 0,25 Пенициллин <0,03-0,06 0,06 2->8 4 Амоксициллин/клавуланат <0,01-0,5 0,03 0,25->16 4 Цефуроксим <0,12-1 <0,12 <0,12-64 8 Цефтриаксон <0,01-0,5 <0,06 <0,01-8 2 Эритромицин <0,03->4 0,03 <0,03->4 4 Азитромицин <0,03->4 0,06 <0,03->4 >4 Кларитромицин <0,01->32 0,03 <0,01->32 >32

Пневмококки:

Пен-Ч – пенициллиночувствительные; Пен-Р – пенициллинорезистентные.

--> ЧИТАТЬ ПОЛНОСТЬЮ <--