Курсовая работа: Моксифлоксацин – фторхинолон нового поколения с широким спектром активности
Моксифлоксацин активен в отношении как чувствительных, так и полирезистентных штаммов M.tuberculosis и превосходит ципрофлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин. МПК90 моксифлоксацина для полирезистентных штаммов составляет 0,5мг/л [33,34].
По отношению к атипичным микобактериям (M.kansasii, M.avium-intracellulare) моксифлоксацин превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин [33].
Таблица 6. Активность моксифлоксацина в отношении микобактерий, МПК90 , мг/л
|
Анаэробы (табл.7)
В отличие от фторхинолонов II–III поколений (ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина) моксифлоксацин обладает высокой активностью против анаэробов (как неспорообразующих, так и спорообразующих). По антианаэробной активности моксифлоксацин сравним с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином [35,36].
Таблица 7. Активность моксифлоксацина в отношении анаэробов, мг/л [35,36]
|
Постантибиотический эффект
Фторхинолоны обладают выраженным постантибиотическим эффектом (ПАЭ) против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, который в среднем равен 2ч.
ПАЭ моксифлоксацина для разных микроорганизмов составляет 1,2–3,1ч при концентрации, равной 4ґМПК, и увеличивается с возрастанием концентрации препарата. Например, ПАЭ для S.pneumoniae равно 2,2ч при концентрации препарата 4ґМПК и возрастает до 2,7ч при его концентрации 10ґМПК [37].
Фармакокинетика
Всасывание
Моксифлоксацин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Биодоступность составляет от 86 [38] до 91,8% [39]. При внутривенном введении 400мг в течение 1ч значения максимальной концентрации препарата в плазме (Cmax ) и площади под фармакокинетической кривой (ПФК) незначительно больше, чем при приеме 400мг внутрь [ 38, 40].
Максимальная концентрация препарата в плазме (Cmax ) в исследовании H.Stass и соавт. [38,39] составила 2,5мг/л через 2ч после приема внутрь 400мг. В то же время в исследованиях R.Wise и соавт. [40] и A.Lubasch и соавт. [41] максимальная концентрация была 4,34–4,98мг/л и достигалась через 1ч. Прием пищи, включая молочные продукты, не влияет на всасывание моксифлоксацина [42,43].
Распределение
При приеме внутрь моксифлоксацин имеет большой объем распределения (Vd ): 3,08–3,55л/кг [ 2, 38] и достигает высоких концентраций в тканях и жидкостях организма: в бронхиальном секрете, альвеолярных макрофагах, тканях верхнечелюстной пазухи и жидкости, покрывающей эпителий бронхов (табл.8).
Концентрация моксифлоксацина в жидкостях дыхательных путей значительно превышает МПК90 для основных возбудителей респираторных инфекций (табл. 4, 5).
Моксифлоксацин связывается с белками плазмы на 39,4–48%, что несколько выше, чем у ципрофлоксацина (35%) [ 2, 38].
Таблица 8. Концентрация моксифлоксацина в жидкостях и тканях организма *
|
* После приема 400 мг препарата внутрь.
Метаболизм
Моксифлоксацин метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием двух метаболитов: М1 (ацетилглюкуронид) и М2 (сульфопроизводное моксифлоксацина). М1 имеет высокую степень связывания с белками плазмы (89,5%), а М2 практически не связывается – 4,8% (рис.3) [38].
Рис. 3. Метаболизм моксифлоксацина в печени [38]
Выведение
При однократном приеме 400мг моксифлоксацина внутрь более 96% дозы выводится через почки и желудочно-кишечный тракт, при этом с мочой экскретируется 15,1–35,4% препарата [ 2, 38, 40]. В неизмененном виде через почки выводится 19,4% дозы; метаболита М1 – 2,5% и в виде метаболита М2 – 13,6%. С фекалиями в неизмененном виде выводится 25,4% дозы и 35,5% – в виде метаболита М1.
По данным большинства авторов, период полувыведения составляет 12–13ч, что больше, чем у ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина. Длительный период полувыведения позволяет принимать препарат 1 раз в сутки в отличие от большинства фторхинолонов II поколения [ 2, 38, 40, 41]. Другие фармакокинетические параметры приведены в табл.9.
Таблица 9. Фармакокинетические свойства моксифлоксацина
|
* Препарат вводился однократно в дозе 400 мг.
Cmax - максимальная концентрация в плазме, Tmax - время достижения Cmax , ПФК- площадь под фармакокинетической кривой, Vd - объем распределения, CL- клиренс препарата из плазмы; CLR - почечный клиренс, T1/2 - период полувыведения.
Влияние возраста, заболеваний печени и почек
У взрослых возраст практически не влияет на фармакокинетические свойства моксифлоксацина, но значения максимальной концентрации препарата в плазме и ПФК несколько выше у пожилых женщин по сравнению с таковыми у молодых и пожилых мужчин [46].
В отличие от офлоксацина и левофлоксацина при легкой почечной недостаточности – клиренс креатинина >30мл/(мин·1,73 м2 ) – период полувыведения остается неизменным и составляет 14,5ч [47]. Однако пока нет достаточной информации о применении моксифлоксацина при клиренсе креатинина <30мл/(мин·1,73м2 ) или при гемодиализе, поэтому препарат не следует назначать этим категориям пациентов.
У пациентов с легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (n=8) значения Cmax , ПФК и T1/2 оказались меньше, чем у здоровых добровольцев (n =10): Cmax – 2,55 и 3,02мг/л, ПФК – 25,1 и 32,8мг/(л·ч), T1/2 – 11,7 и 13,4ч соответственно [48]. В целом пока мало данных о применении моксифлоксацина у пациентов с печеночной недостаточностью.
Как видно из данных табл.9, нет существенных различий между фармакокинетическими параметрами при приеме моксифлоксацина внутрь и при внутривенном введении. Это позволит при появлении на рынке формы для парентерального введения использовать моксифлоксацин в ступенчатой терапии с ранним переходом на прием препарата внутрь.
Фармакодинамика
В настоящее время все большее внимание уделяется фармакодинамическим свойствам антибиотиков, которые значительно влияют на их эффективность. Считается, что для фторхинолонов условиями эффективности являются значения отношений [49,50]:
– максимальной концентрации в плазме к МПК (Cmax /МПК) более 10; – ПФК к МПК (ПФК/МПК) более 100–125 (более 40–50 для S.pneumoniae); – ПФК к МПК фракции препарата, несвязанной с белками плазмы (ПФК/МПКнесвяз. ) более 25–30.