Робота виконана на кафедрі хімії Запорізького національного університету

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор Омельянчик Людмила Олександрівна, Запорізький національний університет, завідувач кафедри хімії, декан біологічного факультету

Офіційні опоненти: доктор біологічних наук, професор Кібірєв Володимир Костянтинович, Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, завідувач відділу хімії білкаэ, кандидат біологічних наук Новосад Наталія Василівна, Запорізький національний університет, доцент кафедри імунології та біохімії

Захист відбудеться 20 червня 2008 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, 02094, м. Київ-94, вул. Мурманська, 1.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, 02094, м. Київ-94, вул. Мурманська, 1.

Автореферат розіслано 20 травня 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д.М. Федоряк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Пошук доступних, ефективних та нетоксичних біорегуляторів є важливим завданням біоорганічної та медичної хімії. Для створення біоактивних молекул застосовуються не лише речовини природного походження, але й їх синтетичні аналоги. За останні два десятиріччя з’явилася значна кількість публікацій про різнобічну біологічну активність похідних хіноліну.

Існує багато ефективних лікарських засобів із групи 8-гідроксипохідних хіноліну (хінозол, ентеросептол, нітроксолін, інтестопан), фторхінолони тощо. Перш за все похідні хіноліну відомі як антимікробні та протипаразитарні препарати. Похідні цього азагетероциклу проявляють також протипухлинну, анальгетичну, фунгістатичну, нейротропну та інші види дії. Хінолінові сполуки використовуються як ветеринарні препарати, пестициди.

Зараз здебільшого досліджені аміно- та гідроксипохідні хіноліну. Скринінг деяких S-заміщених хіноліну показав, що ці гетероциклічні сполуки є перспективним класом з антиоксидантною, анальгетичною, нейротропною дією.

Дослідження останніх років свідчать про стрімке зростання антиоксидантної фармакопрофілактики та фармакотерапії. Отже пошук ефективних антиоксидантів важливий і актуальний.Поєднання природного L(-)-цистеїну та інших його аналогів (меркаптокарбонових кислот) із залишком 8-метоксизаміщених похідних хіноліну призводить до посилення біологічної дії і створення ефективних антиоксидантів.

Вивчення біологічної активності S-заміщених 2-метил-4-меркапто-8-метоксихінолінів не проводилось, а прогнозування біологічної активності за допомогою комп’ютерної програми PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) показало, що ці похідні хіноліну є перспективним класом сполук з антиоксидантною, нейропротекторною, гепатопротекторною та іншими видами дії.

Таким чином, усе зазначене свідчить про актуальність роботи зі створення нових біологічно активних субстанцій на основі S-заміщених 2-метил-4-меркапто-8-метоксихінолінів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в межах тематичних планів Запорізького національного університету (тема: “Пошук біологічно активних речовин на основі тіо- та гідразинопохідних азагетероциклів”, номер держреєстрації 0104U010164, “Синтез біологічно активних речовин на основі N- та S-заміщених сірковмісних амінокислот та їх аналогів”, номер держреєстрації 0106U000585), у виконанні якої автор брала безпосередню участь.

Мета та основні завдання дослідження . Основною метою роботи є пошук ефективних біорегуляторів широкого спектру дії в ряду S-заміщених 2-метил-4-меркапто-8-метоксихінолінів та встановлення залежності структура – біологічна дія.

Для реалізації поставленої мети були визначені такі завдання :

1. Синтезувати S-заміщені похідні 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну та вивчити їх фізико-хімічні властивості.

2. Здійснити прогноз можливих видів їх біологічної дії за допомогою комп’ютерної програми PASS.

3. Експериментально дослідити прогнозований спектр їх біологічної дії, що включає вивчення таких видів активності:

− гострої токсичності;

– антиоксидантної активності на моделях in vitro ;

− мембраностабілізуючої дії сполук на моделі гострого токсичного гепатиту;

− антиоксидантної та нейропротекторної дії найбільш активних сполук в умовах in vivo (на моделі експериментальної ішемії головного мозку).

4. Вивчити залежність біологічної дії синтезованих сполук від їх хімічної структури.

5. Провести доклінічне дослідження найбільш активної сполуки – натрієвої солі 2-гідрокси-3-(8-метокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)пропанової кислоти на специфічний вид активності.

Об’єкт дослідження. S-заміщені похідні 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну.

Предмет дослідження. Пошук нових високоефективних і малотоксичних сполук з антиоксидантною, мембраностабілізуючою, нейропротекторною активністю в ряду S-заміщених 2-метил-4-меркапто-8-метоксихінолінів.

Методи дослідження. Хімічний синтез, біологічні та біохімічні методи (дослідження токсичної дії, антиоксидантної активності in vitro , енергетичного стану міокарда білих щурів і стану антиоксидантної системи захисту клітин міокарда щурів), фізико-хімічні методи (елементний аналіз, тонкошарова хроматографія, ІЧ-, ПМР-, УФ-спектроскопія, хромато-мас-спектрометрія). Статистична обробка отриманих результатів проводилася за допомогою блоку комп’ютерних програм SPSS для Windows (версія 10.0).

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше синтезовано 35 S-заміщених похідних 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну, встановлена будова й вивчені їх фізико-хімічні властивості. Здійснено прогноз біологічної активності нових похідних хіноліну за допомогою комп’ютерної програми PASS.

--> ЧИТАТЬ ПОЛНОСТЬЮ <--