Химия / Реферат: Біологічна активність S-заміщених похідних 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну

Реферат: Біологічна активність S-заміщених похідних 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну

Механізм антиоксидантної дії вивчених сполук обумовлений їх здатністю реагувати з активними формами кисню – вони виявляють властивості “пасток” супероксиданіону у водній фазі, перехоплюють гідроксилрадикал в гетерогенних системах; гальмують утворення активних форм оксиду азоту. Встановлено, що антиоксидантна активність сполук знижується за наявності розгалуженого карбонового ланцюга, аміногрупи, ацетильного залишку в карбоновому ланцюзі.

На моделі гострого токсичного гепатиту in vivo встановлено, що найбільш виражена мембранозахисна дія властива 2-гідрокси-3-(8-метокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)пропановій кислоті.

На моделі окисного стресу in vivo (ішемія головного мозку) показано, що похідні S-заміщених 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну мають антиоксидантну і нейропротекторну дію щодо ферментів антиоксидантного захисту в тканинах головного мозку. Досліджені сполуки зменшують вміст продуктів вільнорадикального окиснення (рівень триєнкетонів), показники вуглеводного обміну; впливають на рівень антиоксидантних ферментів (супероксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксидази та вміст α-токоферолу), а за показниками активності перевищують препарат порівняння – пірацетам і наближають показники до рівня інтактних тварин.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлена залежність між хімічною будовою та біологічною активністю S-заміщених 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну дозволяє вести цілеспрямоване конструювання нових біологічно активних сполук у цьому ряду.

Виявлені перспективні біологічно активні сполуки для створення нових лікарських та ветеринарних засобів з антиоксидантною, нейропротекторною та мембраностабілізуючою дією.

Порівняльний аналіз даних комп’ютерної програми “PASS” та результатів експериментальних біологічних досліджень дав можливість поповнити банк пам’яті комп’ютерних програм новими дескрипторними центрами.

Проведено доклінічне вивчення специфічної активності натрієвої солі 2-гідрокси-3-(8-метокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)пропанової кислоти, якій властиві виражені антиоксидантна та нейропротекторна дії.

Особистий внесок здобувача полягає у самостійному виконанні всього обсягу експериментальної частини, у статистичній обробці матеріалів, аналізі й узагальненні отриманих даних. Дисертант брала участь у синтезі S-заміщених похідних 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну під керівництвом д.б.н., проф. О.А. Бражка та д.фарм.н., проф. Л.О. Омельянчик. Дослідження антиоксидантної і нейропротекторної активності in vivo здійснювалося спільно з д.б.н., проф. І.Ф. Бєленічевим.

Методологія та схема дослідження були відпрацьовані разом з науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи доповідалися й обговорювалися на наукових конференціях викладачів і студентів Запорізького національного університету (Запоріжжя, 2005, 2006, 2007), на II Міжнародній науково-технічній конференції студентів і аспірантів та молодих учених “Хімія і сучасні технології” (Дніпропетровськ, 2005), 6 Всеукраїнській конференції студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії” (Київ, 2005), 10 науковій конференції “Львівські хімічні читання” (Львів, 2005), XXI науковій конференції з біоорганічної хімії та нафтохімії (Київ, 2006), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики” (Запоріжжя, 2006), Міжнародній конференції “Сучасні проблеми біології, екології та хімії” (Запоріжжя, 2007), на XXI Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 праць, у тому числі 5 статтей у наукових фахових журналах і збірниках та у 6 тезах доповідей.

Структура й обсяг дисертації . Дисертаційна робота викладена на 165сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів досліджень, чотирьох розділів власних досліджень, висновків, списку використаних джерел (183 найменування) і містить 28 таблиць та 35 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Огляд літератури. В огляді літератури на основі даних про біологічну активність похідних хіноліну обґрунтована перспективність пошуку біологічно активних речовин у ряду S-заміщених 2-метил-4-меркапто-8-метоксихінолінів.

Матеріали та методи досліджень. Дослідження антирадикальної активності синтезованих сполук проводили на моделі аутоокиснення адреналіну (Ю.І. Губський і співавт., 2002).

Антиоксидантна активність (АОА) у дослідах in vitro вивчалася на моделях ініціації утворення вільних радикалів кисню та їх біологічної дії: інгібування супероксидрадикалу, ферментативне ініціювання (ФІ), неферментативне ініціювання (НФІ), утворення NO-радикалу (Ю.І. Губський і співавт., 2002).

Оцінку мембраностабілізуючої дії S-заміщених 2-метил-4-меркапто-8-метоксихінолінів проводили в умовах гострого токсичного гепатиту (Волошина Е.С. і співавт., 1999; Дроговоз С.М. і співавт., 2001).

У значенні біохімічних маркерів пошкодження гепатоцитів використовувалася активність амінотрансфераз – АлТ (КФ.2.6.1.1) та АсТ (КФ.2.6.1.2) у сироватці крові (В.В. Меньшиков, 1987).

Оцінку біологічної ефективності in vivo вивчали на моделі окисного стресу, який спричиняли двосторонньою перев’язкою загальної сонної артерії головного мозку (Дунаєв В.В. і співавт., 1998).

Інтенсивність процесів вільнорадикального окиснення ліпідів (ВРОЛ) у тканинах головного мозку оцінювали за накопиченням початкових, проміжних та кінцевих продуктів – дієнових кон’югатів (ДК), триєнкетонів (ТК) і малонового діальдегіду (МДА).

Стан антиоксидантної системи оцінювали за активністю супероксиддисмутази (СОД, КФ 1.15.1.1), каталази (КФ 1.11.1.6), глутатіонпероксидази (ГПР, КФ 1.11.1.9) та вмістом α-токоферолу.

Стан вуглеводно-енергетичного обміну визначали за рівнем АТФ, лактату, пірувату й малату. Для визначення їх рівня використовували уніфіковані методи (В.В. Меньшиков, 1987).

Вивчення гострої токсичності проводили на інтактних дорослих двостатевих мишах вагою 16-20 г. Середні летальні дози ЛД₅₀ визначали за методом Прозоровського (Прозоровський В.Б., 1998).

Комп’ютерний прогноз біологічної активності S-заміщених похідних 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну та аналіз даних літератури показали, що зазначений ряд похідних хіноліну є перспективним класом хімічних сполук для пошуку антиоксидантів, нейропротекторних, гепатопротекторних лікарських засобів. З метою пошуку серед них ефективних біорегуляторів широкого спектру дії було проведено первинну оцінку біологічної дії сполук.

Синтез S-заміщених похідних 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну.

S-заміщені похідні 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну були синтезовані на основі 2-метил-4-хлоро-8-метоксихінолінів (І) і 2-метил-4-меркапто-8-метоксихінолінів (П) за відомими реакціями, що наведені на схемах 1, 2 [Бражко О.А. дис... доктора біол. наук: .- К., 2005].

Будову отриманих сполук (Табл.) доведено за допомогою елементного аналізу, ІЧ- та ПМР-спектроскопії, хромато-мас-спектрометрії, а чистота – за допомогою тонкошарової хроматографії.

Для забезпечення кращої водорозчинності синтезованих похідних вони були перетворені у ряді випадків у відповідні гідрохлориди або натрієві чи калієві солі (див. сполуки 2, 5, 6, 10, 12, 14, 15, 17, 19-21, 23, 25, 26, 34, 35).

Таблиця

S-заміщені похідні 2-метил-4-меркапто-8-метоксихінолінів