Реферат: Клініко-патогенетичне обґрунтування корекції порушення обміну кальцію в лікуванні хворих на остеоартроз з артеріальною гіпертензією
Ремоделюванню кісток внаслідок координації специфічних фаз диференціювання остеобластів і резорбції кісткової тканини сприяє дефіцит ендотеліального синтезу оксиду азоту (NO), що збільшується при прогресуванні АГ (JamalS. etal., 2004; McFarlaneS. etal., 2004; NabhanA., 2006). Проте корекція порушень метаболізму кальцію і NO у хворих на ОА з АГ розроблено недостатньо.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках науково-дослідної роботи кафедри внутрішніх хвороб № 2 Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України “Клініко-патогенетична характеристика функціонального стану нирок при артеріальній гіпертензії і супутніх захворюваннях” (№ держреєстрації 0104U010572).
Мета дослідження . Підвищення ефективності лікування суглобового синдрому та АГ у хворих на ОА шляхом розробки адекватних методів корекції порушень обміну кальцію.
Задачі дослідження:
1. Визначити особливості стану обміну кальцію шляхом вивчення його кишкової абсорбції, ниркової екскреції та механізмів регуляції кальцемії у хворих на ОА з АГ.
2. Оцінити стан кісткової тканини та її зв’язок з суглобовим синдромом у хворих на ОА з АГ.
3. Охарактеризувати добовий профіль АТ та ендотеліальний синтез NO у хворих на ОА з АГ.
4. Оцінити антигіпертензивну ефективність індапаміду та його вплив на суглобовий синдром і гомеостаз кальцію у хворих на ОА з супутньою АГ.
5. Дослідити вплив додаткового прийому кальцію з вітаміном D3 на стан обміну кальцію, суглобовий синдром, антигіпертензивну ефективність індапаміду у хворих на ОА з АГ.
6. Встановити значення корекції порушення ендотеліального синтезу NO шляхом використання донатора NO глутаргіну в оптимізації лікування суглобового синдрому та АГ у хворих на ОА.
Об'єкт дослідження. Хворі на ОА з супутньою АГ.
Предмет дослідження. Суглобовий синдром, стан кісткової тканини, порушення обміну кальцію, добового ритму АТ, ендотеліального синтезу NO та їхня корекція.
Методи дослідження. Загальноклінічні (розпитування, фізичне обстеження, вимірювання АТ, гоніометрія, оцінка суглобових індексів - бальна та за візуально-аналоговою шкалою); рентгенологічні (денситометрія поперекового відділу хребта); добове моніторування АТ (ДМАТ); ультразвукові (доплерографія плечової артерії на тлі реактивної гіперемії); біохімічні (визначення кальцемії, її динаміки на тлі кальцієвих навантажень, кишкової абсорбції, кальційуретичної функції нирок, метаболітів NO нітритів крові); імунноферментні (визначення в сечі маркерів кісткової резорбції); статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше доведено значення порушення обміну кальцію і його регуляції для прогресування змін кісткової тканини і суглобового синдрому у хворих на ОА з супутньою АГ, встановлено гетерогенність структури кісткової тканини при ОА з АГ та її залежність від віку, стану обміну кальцію, рентгенологічної стадії ОА та артрологічного статусу, уточнено роль дефіциту NO в розвитку порушень обміну кальцію та стану кісткової тканини, тобто в прогресуванні ОА, поглиблено уявлення про вплив індапаміду на гомеостаз кальцію та його значення в антигіпертензивному і суглобовому ефектах у хворих на ОА з АГ, вперше патогенетично обґрунтовано доцільність корекції порушень обміну кальцію та ендотеліального синтезу NO для підвищення ефективності терапії суглобового синдрому та АГ у хворих на ОА.
Практичне значення отриманих результатів. Обґрунтовано необхідність денситометричної оцінки ступеня зниження МЩКТ для адекватної корекції порушень метаболізму кальцію та NO у хворих на ОА з АГ, визначено показання для призначення тіазидоподібних діуретиків, розроблений та впроваджений в практику лікування ОА з супутньою АГ метод корекції порушень обміну кальцію і синтезу NO за допомогою індапаміду, кальцієвих додатків та глутаргіну.
Основні результати дослідження впроваджено в практику Дорожньої клінічної лікарні на станції Донецьк, лікарні з поліклінікою ВМЗ ГУМВС України в Донецькій області, терапевтичної клініки Інституту невідкладної і відновної хірургії ім. В.К. Гусака АМН України, МСЧ № 12 м. Харкова, обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова м. Вінниці, міської клінічної лікарні № 1 м. Луганська, міської лікарні № 5 м. Кривого Рогу, у навчальний процес Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України, Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України, Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України, Харківського національного і Луганського державного медичних університетів МОЗ України.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено інформа-ційно-патентний пошук, визначено мету і задачі роботи. Виконано клінічне і функціональне обстеження хворих, спостереження і лікування, добове моніторування АТ і його аналіз, вивчення стану обміну кальцію і кісткової тканини, функціонального стану суглобів, функції ендотелію. Лабораторні дослідження проведені при особистій участі автора. Автор запропонувала і обґрунтувала метод підвищення ефективності антигіпертензивної терапії та лікування суглобового синдрому у хворих на ОА з АГ, самостійно провела статистичну обробку отриманих даних, теоретичний аналіз та узагальнення результатів дослідження. Особисто здійснені формулювання положень, висновків і практичних рекомендацій роботи, які виносяться на захист. В роботі не були використані результати досліджень співавторів публікацій.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи висвітлені й обговорені на наукових конференціях “Актуальні проблеми захворювань серцево-судинної системи” (Донецьк, 2005), “Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2005, 2006), “IX Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих учених” (Тернопіль, 2005), конференціях “Достижения отечественной кардиологии” (Москва, 2005), “Ревматичні хвороби з системними проявами: проблемні напрямки клі-ніки, діагностики та вибір раціональної фармакотерапії” (Київ, 2006), “Первинна та вторинна профілактика церебро-васкулярних ускладнень артеріальної гіпертензії” (Київ, 2006), “Працюємо, творимо, презентуємо” (Івано-Франківськ, 2007), “Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров’я” (Луганськ, 2007), “Актуальні питання експериментальної та клінічної ме-дицини” (Суми, 2007), на спільному засіданні кафедр внутрішніх хвороб № 1 і № 2, пропедевтики внутрішніх хвороб, пропедевтичної терапії і клінічної кардіології Донецького національного медичного університету ім. М. Горького (Донецьк, 2008).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 18 наукових праць, у тому числі 6 - у спеціалізованих виданнях, затверджених ВАК України (2 без співавторів), 11 - у матеріалах наукових конгресів, конференцій, тезах доповідей, отримано 1 деклараційний патент на корисну модель.
Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 176 сторінках тексту і складається з вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що на 27 сторінках містить 267 джерел (60 кирилицею і 207 латиницею). Робота ілюстрована 18 таблицями і 35 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження. 103 хворих на ОА з обов’язковим ураженням колінних суглобів у сполученні з гіпертонічною хворобою (ГХ) II стадії у віці від 41 до 74 років, в середньому 59,7±1,3 років, 68 жінок і 35 чоловіків, з давністю ОА від 5 до 20 років, в середньому 11,3±3,8 років, склали основну групу. За клінічною формою і переважною локалізацією ОА пацієнти були розподілені в такий спосіб: у 47 пацієнтів (46%) спостерігався поліостеоартроз, у 56 хворих (54%) - моно(оліго)артроз. У 42 хворих був уражений один, в 61 – два колінних суглоби. У більшості обстежених хворих мали місце початкові й помірно виражені артрозні зміни в колінних суглобах – у 22 осіб - I-ї стадії, в 73 - II-ї, і у 8 - III-ї рентгенологічної стадії. В 93 % випадків ОА сполучався з остеохондрозом поперекового, грудного або шийного відділу хребта. Давність ГХ у хворих основної групи склала в середньому 12,5±2,9 років. АГ І ступеня була виявлена в 60 осіб, АГ II ступеня - у 43 хворих. 64 хворих на ГХ II стадії, 44 жінки і 20 чоловіків у віці від 42 до 76 років, у середньому 56,8±1,5 років, з давністю захворювання 12,3±2,6 років, серед яких було 38 хворих на АГ І ступеня і 26 хворих на АГ II ступеня, склали групу порівняння. Хворі обох груп не відрізнялися за статтю, віком, ступенем і давністю АГ.
Залежно від проведеної терапії всі хворі основної групи були розподілені на 3 підгрупи, які не відрізнялись за віком, статтю та давністю захворювання. I групу склали 36 хворих на ОА з АГ, які протягом 12 тижнів приймали індапамід у добовій дозі 2,5 мг. В II групі 33 хворих на тлі терапії індапамідом приймали комплексний препарат кальцію й вітаміну D3 у добовій дозі 1000 мг карбонату кальцію і 400 МО вітаміну D3 протягом трьох місяців. III групу склали 34 пацієнта, які на тлі 3-місячної терапії індапамідом і кальцієм з вітаміном D3 додатково приймали глутаргін у добовій дозі 750 мг. Для аналізу були відібрані хворі на ОА з АГ, які мали достатній гіпотензивний ефект від монотерапії індапамідом.
Виразність суглобового синдрому оцінювали за больовим та суглобовим індексами у балах. Інтенсивність болю оцінювали за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) у мм. Амплітуду рухів у суглобах вимірювали гоніометром. Для оцінки функціонального стану суглобів у хворих на ОА використовували альгофункціональний індекс Лекена.
Добовий ритм АТ оцінювали за допомогою апарату “Кардиотехника-4000 АТ” (“Инкарт”, Росія). Характеристика стану обміну кальцію включала вивчення його кишкової абсорбції, кальційуретичної функції нирок та динаміки кальцемії на тлі кальцієвих навантажень – перорального кальційтолерантого тесту (КТТ) із 0,25 ммоль лактату кальцію на кг маси тіла протягом 240 хв. Для формування контрольних показників досліджували стан обміну кальцію в процесі КТТ у 30 практично здорових добровольців у віці від 40 до 55 років. Концентрацію кальцію в сироватці крові та сечі вимірювали на спектрофотометрі “СФ-4А”. Оцінку стану кісткової тканини здійснювали за допомогою рентгенівського денситометра „LunarDPX”. Ступінь резорбції кісткової тканини вивчали шляхом кількісного визначення в сечі С-кінцевих телопептидів іммуноферментним методом за допомогою набору “CrossLapsTM ELISA” на спектрофотометрі “SanofiPasteurPR2100”. Концентрацію стабільних метаболітів NO нітритів (NOx) у крові визначали з реактивом Ґріса на спектрофотометрі “Specord 200 PС”. Функцію ендотелію оцінювали на плечовій артерії (ПА) на тлі реактивної гіперемії (РГ) за допомогою сонографічного апарата “Vivid 3”.
Результати оброблені статистично з використанням пакетів програм Microsoft Excel і “Біостатистика 4.03” (США).
Результати власних досліджень та їх обговорення. При проведенні добового моніторування АТ у хворих основної групи і групи порівняння спостерігався високий рівень як систолічного (САТ), так і діастолічного (ДАТ) АТ. Варіабельність САТ (ВСАТ) і ДАТ (ВДАТ) та ранковий підйом (РП) АТ протягом доби також вірогідно не відрізнялись у хворих двох груп. У всіх пацієнтів були зареєстровані високі показники параметрів, які характеризують „навантаження тиском”: тривалість впливу на органи-мішені АГ – індекс часу (ІЧ) і його інтенсивність – індекс площі (ІП). У пацієнтів обох груп був відмічений недостатній ступінь нічного зниження (СНЗ) АТ, але в основній групі показник СНЗ САТ був достовірно нижчим (11,4±0,9 мм рт. ст.; p<0,05), ніж в групі порівняння (14,3±1,1 мм рт. ст.). Залежно від величини СНЗ АТ хворі основної групи і групи порівняння розподілилися в такий спосіб: найменшу частку хворих на АГ (4,7%) та ОА з АГ (4,9%) склали пацієнти з підвищеним ступенем зниження АТ вночі (Over-dipper); приблизно у 1/5 ча-стини пацієнтів обох груп відзначалося недостатнє зниження АТ в нічний час (Non-dipper); досить часто у хворих основної групи (22,3%) і групи порівняння (17,2%) спостерігалось стійке підвищення АТ в нічний час (Night-peaker). Проте, в основній групі кількість пацієнтів з нормальним ступенем зниження АТ вночі (Dipper) була достовірно нижчою (51,4%; p<0,05), ніж серед хворих на АГ (59,3%).
У здорових осіб загальна концентрація кальцію в сироватці крові з 2,41±0,03 ммоль/л поступово зростала до 120-ї хв (2,83±0,04 ммоль/л; p<0,05), потім вона починала знижуватись та поверталась до вихідного рівня на 240-й хв КТТ. Вихідна концентрація кальцію в групі хворих на АГ (2,46±0,04 ммоль/л) і основній групі (2,42±0,03 ммоль/л) не відрізнялась (p>0,7) від показників у здорових добровольців. У хворих на АГ приріст концентрації кальцію на 120-й хв КТТ був меншим (+0,33±0,02 ммоль/л; p<0,05), ніж у здорових добровольців (+0,42±0,03 ммоль/л), а у хворих на ОА з АГ ще меншим (+0,23±0,02 ммоль/л) і достовірно (p<0,05) відрізнявся не тільки від середнього значення у здорових осіб, але й від середнього показника в групі хворих на АГ. Тобто у хворих на ОА з супутньою АГ кишкова абсорбція кальцію знижена ще в більшому ступені (p<0,05), ніж у хворих на АГ.На 240-й хв КТТ загальна концентрація кальцію склала 2,59±0,05 ммоль/л в групі пацієнтів з АГ та 2,56±0,03 ммоль/л в основній групі. Відновлення вихідного рівня кальцемії у хворих обох груп через 240 хв КТТ не відбулось внаслідок порушення регуляції стану обміну кальцію на рівні регуляторних (гормони) і виконавчих систем (кістки, нирки, кишки). Також підтвердженням зменшення спроможності системи регуляції обміну кальцію підтримувати постійність кальцемії у хворих на ОА з АГ є зниження швидкості ліквідації навантажувальної кальцемії, показник якої був достовірно нижче, ніж у хворих групи порівняння, і практично в 3 рази нижче даного значення у здорових добровольців. При вивченні кальційуретичної функції нирок в умовах КТТ у пацієнтів обох груп, як і у здорових осіб, встановлено зростання кальційурезу за перші 120 хв тесту. Протягом наступних 120 хв ниркова екскреція кальцію у здорових зменшилась з 4,08±0,32 до 2,89±0,39 мкмоль/хв (p<0,05), але залишилась вищою від вихідної (1,87±0,16 мкмоль/хв; p<0,05). У другому періоді КТТ (121-240 хв) показник екскреції кальцію у хворих на АГ і ОА з АГ збільшився відповідно на 8,7% і 6,3%, і достовірно відрізнявся від аналогічного значення в групі здорових осіб (р<0,05). При аналізі сумарної екскреції кальцію встановлено, що нирки хворих на АГ і ОА з АГ виділяють відповідно на 26,3% і 21,5% більше (р<0,05) кальцію у порівнянні зі здоровими. Екскретована фракція кальцію за I період КТТ у здорових обстежених зросла в 2,7 рази (р<0,05). Аналогічна динаміка спостерігалась у хворих основної групи і групи порівняння. Показник екскретованої фракції кальцію за перші 120 хв КТТ збільшився в 2 рази у хворих на АГ (p<0,05) і в 1,8 рази у пацієнтів з ОА і АГ (p<0,05). В II періоді КТТ у здорових осіб екскретована фракція кальцію знизилась на 31,9% (p<0,05), але залишилась підвищеною по відношенню до вихідного рівня. У хворих на АГ і ОА з АГ зниження екскретованої фракції кальцію протягом II періоду КТТ не відбулось. Через 240 хв КТТ екскретована фракція кальцію склала 4,72±0,45% у пацієнтів з АГ і 4,86±0,39% у хворих на ОА з АГ, що перевищувало (p<0,05) аналогічний показник у здорових осіб (2,99±0,20%). Тобто підвищення виведення кальцію нирками у хворих на ОА і АГ відбувається в результаті зниженої канальцевої реабсорбції кальцію.
В групі порівняння МЩКТ відповідала віковій нормі в половині випадків, остеопенія мала місце у 26 обстежених, а остеопороз зустрічався у 6 пацієнтів. В основній групі остеопороз (30 осіб) та остеопенія (48 осіб) виявлялись частіше (p<0,05). У 25 пацієнтів з ОА змін МЩКТ не спостерігалось. У хворих на ОА знайдені більш низькі показники МЩКТ (0,93±0,03г/см2 ; p<0,05), ніж в групі порівняння (1,03±0,01 г/см2 ). Про вплив порушень стану обміну кальцію на ступінь мінералізації кісток у хворих на ОА з АГ свідчить існування позитивного кореляційного зв’язку між МЩКТ і швидкістю ліквідації кальцемії як сумарного показника обміну кальцію (r=+0,51; p<0,05). У хворих на АГ між цими показниками позитивний кореляційний зв’язок (r=+0,42; p<0,05) менш тісний. У хворих основної групи зі зростанням віку знижується мінеральна насиченість кісткової тканини, що під-тверджується помірним негативнимзв’язком між віком і МЩКТ (r=-0,53; р<0,05). У пацієнтів з ОА прискорюється втрата мінерального компоненту кісткової тканини, а зниження МЩКТ, в свою чергу, призводить до більш виразної деградації хрящової тканини. Хворі з ОА колінних суглобів I стадії мали вищу МЩКТ (0,97±0,01 г/см2 ; p<0,05), ніж пацієнти з гонартрозом II-III стадії (0,91±0,02 г/см2 ). Також між показниками МЩКТ та індексом Лекена встановлено слабкий, проте достовірний негативний кореляційний зв’язок (r=-0,33; р<0,05). Підвищеному ремоделюванню кісткової тканини також сприяє дефіцит ендотеліального синтезу NO, який зростає при прогресуванні АГ. У хворих на ОА з АГ концентрація NOx в сироватці крові була нижчою (3,76±0,17 мкмоль/л; p<0,05), ніж у хворих групи порівняння (4,41±0,21 мкмоль/л). На порушення синтезу NO також вказувала наявність дисфункції судинного ендотелію, ступінь виразності якої був вище (p<0,05) у хворих основної групи: приріст діаметра ПА в пробі з РГ у хворих на АГ і ОА з АГ склав відповідно 8,5±0,8 і 5,8±0,7%.