Реферат: Обгрунтування диференційованих методів лікування дисфункціональних маткових кровотеч у жінок пізнього репродуктивного віку
Оцінку гормонального гомеостазу здійснювали шляхом визначення вмісту в сироватці крові гонадотропінів (ЛГ, ФСГ) імуноферментним та статевих стероїдних гормонів (естрадіолу, прогестерону та тестостерону) і лептину – радіоімуним методом у фолікулінову і лютеїнову фази МЦ.
Оцінка морфофункціонального стану ендометрію проводилась шляхом ультразвукового дослідження на апараті SonoLine SL 400 з застосуванням трансвагінального трансд’юсера, а також гістологічного дослідження ендометрію, що був отриманий при вишкрібанні порожнини матки.
Ступінь психологічної дезадаптації оцінювали шляхом визначення рівня тривожності з використанням шкали С.Д.Спілбергера. Аналіз функціонального стану ВНС проводили шляхом визначення вегетативного індексу І.Т.Кердо та спектрального аналізу варіабельності серцевого ритму (САВСР) за допомогою системи експрес-аналізу «Кардіо-Спектр».
Прогнозування синдрому непереносимості гестагенів (СНГ) проводилось з використанням методу покрокового дискримінантного аналізу.
Усі отриманні цифрові дані опрацьовували з використанням методів варіаційної статистики за допомогою програм Exell Microsoft Office та Біостат із застосуванням для абсолютних чисел критерію Ст’юдента, а для відносних – методу кутового перетворення Фішера.
Результати особистих досліджень та їх обговорення. Під час аналізу особливостей менструального циклу (МЦ) у досліджуваних жінок встановлено, що об’єм і тривалість менструальних крововтрат у жінок з ДМК як в пізньому, так і в активному репродуктивному віці достовірно перевищували показники жінок з нормальним менструальним циклом, однак між собою вірогідно не відрізнялись в різних вікових групах (об’єм кровотрат: 439,5±47,2 балів та 425,6±55,4 балів у жінок відповідно основної та І групи порівняння проти 115,3± 39,4 балів у здорових жінок ІІ групи порівняння, р1-3,2-3 <0,05). Щодо регулярності менструального циклу, то у переважної більшості пацієнток з ДМК в пізньому репродуктивному віці мав місце нерегулярний менструальний цикл (68,6 % ), який був як подовженим (36,2 % ), так і скороченим (32,4 % ), що опосередковано може свідчити про переважно ановуляторний характер ДМК в пізньому репродуктивному віці.
Аналіз результатів патологічного дослідження ендометрію (табл. 1) показав, що морфологічним субстратом ДМК у жінок пізнього репродуктивного віку є як гіперплазований ендометрій (31,4 % ), так і атрофічний ендометрій (19 % ), однак у більшості жінок (49,5 % ) – це роздиференційований ендометрій, який не відповідає фазі циклу. В активному ж репродуктивному віці у більшості жінок (65,7 % ) відмічались неповноцінна секреторна трансформація та нерівномірні секреторні зміни, при цьому клінічно спостерігався регулярний скорочений цикл, з передменструальними кровомазаннями.
При аналізі характеру МЦ в залежності від вмісту жирової тканини (табл. 2) виявлено, що серед пацієнток з надлишковими показниками вмісту жирової тканини (ВЖТ>25 % ) та індексу маси тіла (ІМТ>25кг/м2 ) спостерігалась вірогідно більша частка жінок з нерегулярним циклом порівняно з жінками з нормальними показниками маси тіла (84 % проти 50,97 % ), а морфологічна оцінка стану ендометрію виявила, що у цих жінок (з надлишковим ВЖТ) вірогідно вищою була питома вага гіперпластичних процесів (54 % проти 10,9 % ),) в той час як у жінок з нормальними показниками ВЖТ переважали атрофічні зміни (30,9 % ).
Згідно сучасної класифікації ДМК за типами естрогенного насичення (гіпоестрогенні, нормоестрогенні та гіперестрогенні кровотечі), ми розподіляли жінок за патогенетичними варіантами кровотеч, в залежності від рівня естрадіолу. Для встановлення естрогенної насиченості визначали естрогени в сироватці крові радіоімунним методом на 21-23 дні циклу, при цьому до гіпоестрогенної групи відносили жінок з концентрацією естрадіолу ≤50пг/мл, до нормоестрогенної – з вмістом естрадіолу 51-300 пг/мл, до гіперестрогенної – з вмістом естрадіолу 301 пг/мл та вище (Goodman A., Feldman S, 2001).
При дослідженні гормонального гомеостазу у переважної частини жінок пізнього репродуктивного віку спостерігались як абсолютна гіпоестрогенія (40 % ) так і гіперестрогенія (29 % ), здебільшого на тлі ановуляторного циклу, і лише у 31 % пацієнток відмічена нормоестрогенія, на тлі овуляторних циклів з недостатністю лютеїнової фази цикла (НЛФ). В той же у жінок активного репродуктивного віку нормоестрогенні кровотечі в овуляторному циклі з НЛФ відмічались у 62 % (рис. 1).
При аналізі типу естрогенної насиченості в залежності від ВЖТ (табл. 3) виявлено, що кількість жінок з гіперестрогенією була вірогідно вищою в підгрупах з надлишковим ВЖТ, порівняно з показниками підгруп з нормальним ВЖТ.
Слід зазначити, що гормональною характеристикою всіх патогенетичних варіантів ДМК є гіполютеїнізм, що є свідченням відсутності функції жовтого тіла при ановуляторних кровотечах або неповноцінної його функції при овуляторних кровотечах. Так, у всіх жінок з ДМК мала місце статистично вірогідна гіпогестагенія в ІІ фазі МЦ порівняно із здоровими жінками ІІ групи порівняння (рівень прогестерону 11,62±3,53 нмоль/л в основній групі і 13,28±4,15 нмоль/л в І групі порівняння, та 30,05±5,23нмоль/л в ІІ групі порівняння, р1-3,2-3 <0,05).
У жінок з надлишковим вмістом жирової тканини спостерігався підвищений рівень лептину в сироватці крові (34,7±4,53нг/мл, 28,27±3,94 нг/мл та 27,53±5,04 нг/мл у жінок з підвищеним рівнем ВЖТ проти 9,18±,26 нг/мл, 8,69±2,67 нг/мл та 26,72±2,7 нг/мл у жінок з нормальними показниками ВЖТ, р<0,05). Це вказує на роль лептинорезистентності в генезі ожиріння. При цьому аналіз вмісту статевих стероїдних та гонадотропних гормонів не виявив суттєвої різниці між показниками у жінок з нормальним вмістом жирової тканини та жінок з підвищеним рівнем жирової тканини.
При проведенні співставлення особливостей клінічних проявів, результатів гормонального обстеження, та даних УЗД в динаміці, ми прослідкували певні клінічні закономірності варіантів порушень циклу в залежності від патогенетичного варіанту дисфункціональних маткових кровотеч (табл. 4), що дає можливість на основі даних клінічного обстеження, ще на ургентному етапі, до отримання результатів поглиблених гормональних досліджень призначати патогенетичну гормонотерапію.
Результати дослідження стану центральної нервової системи показали, що у у переважної більшості (75,2 % ) пацієнток з ДМК були виявлені достовірно вищі показники як особистісної, так і реактивної тривожності, що є свідченням значної астенізації даного контингенту жінок.
При аналізі результатів стану вегетативної нервової системи у пацієнток з ДМК виявлено достовірне відхилення як статистичних, так і спектральних показників вегетативного тонусу порівняно з відповідними показниками у здорових жінок (табл. 5, табл. 6).
Наявність вираженої симпатикотонії та психологічної дезадаптації у пацієнток з ДМК в пізньому репродуктивному віці свідчить про виснаженість регуляторних процесів у цих жінок та обумовлює доцільність застосування вегето-коригуючих та психостабілізуючих засобів.
Формування комплексу протирецидивної терапії ДМК в пізньому репродуктивному віці ґрунтується, перш за все, на результатах гормонального обстеження, що виявили абсолютну гіпогестагенію при всіх патогенетичних варіантах ДМК, що обумовлює застосування гестагенів як ключової ланки патогенетичної терапії.
Результати ретроспективного аналізу застосування гестагенів в лікуванні 135 жінок виявили у третини з них (44 жінки) розвиток синдрому непереносимості гестагенів (СНГ), що стало підставою для детального аналізу даного контингенту жінок з метою створення моделі прогнозування розвитку синдрому непереносимості гестагенів.
Методом покрокового дискримінантого аналізу визначені 14 з 29 чинників які найбільше впливають на можливість виникнення СНГ. Переважна більшість факторів ризику виникнення СНГ, що виявлені шляхом експертної оцінки, є ознаками гіпогонадного стану (сухість шкіри, ламкість нігтів та волосся, менструальна мігрень, дратівливість, депресія, наявність ПМС, пізнє менархе) або факторами, що спричинять цей стан (паління, наявність стресових ситуацій, операції на яєчниках).
Диференційоване застосування гестагенів з врахуванням факторів ризику виникнення СНГ на основі створеного алгоритму та математичної моделі дозволяє уникнути несприятливі побічні дії гормональних препаратів.
При формуванні комплексу протирецидивної терапії ДМК пацієнток пізнього репродуктивного віку враховували патогенетичний варіант розвитку ДМК, репродуктивні плани та фактори ризику розвитку синдрому непереносимості гестагенів.
Пацієнткам з гіперестрогенними ДМК, враховуючи високу частку жінок з надмірними показниками ВЖТ та ІМТ в цій клінічній групі, при необхідності стабільної контрацепції ми вважали оптимальним місцеве застосування гестагенів у вигляді внутрішньоматкової системи з левоноргестрелом (ВМС-ЛНГ, або «Мірена»). Систему ВМС-ЛНГ також призначали жінкам з нормоестрогенними ДМК, що потребували контрацепції. Таким чином, І підгрупу склали 43 пацієнтки, яким було введено систему ВМС-ЛНГ.
Пацієнткам з гіперестрогенними ДМК при наявності репродуктивних планів (ІІ підгрупа, 18 жінок), ми рекомендували дідрогестерон з 5-го по 25-й день циклу в дозі 20 мг на добу протягом 3-х місяців, з подальшим переходом на призначення дідрогестерону в ІІ фазу циклу, з 16 по 25 дні, 20 мг в день.
При наявності репродуктивних планів у жінок з нормоестрогенними кровотечами (ІІІ підгрупа, 22 пацієнтки) ми призначали дідрогестерон в ІІ фазу для корекції НЛФ як причини ДМК, з 16 по 25 дні, 20 мг в день.
Стосовно жінок з гіпоестрогенними ДМК, враховуючи високий ризик розвитку синдрому непереносимості гестагенів у даного контингенту жінок, ми призначали не монотерапію гестагенами, а комбіновану естроген-гестагенну терапію: при необхідності контрацепції (ІV підгрупа, 31 пацієнтка) – призначення комбінованого монофазного естроген-гестагенного препарату, що містить 0,03 мг етінілестрадіолу та 3,00 дроспіренону («Ярина»), а при бажанні відновити репродуктивну функцію (V підгрупа, 24 пацієнтки) – комбінований препарат замісної гормональної терапії, який містить 1 мг 17-в естрадіолу та 10 мг дідрогестерону (фемостон 1/10). Низький вміст естрадіолу відповідає концепції мінімально ефективного дозування. Постійний прийом дідрогестерону в високій (порівняно з естрадіолом) дозі забезпечує оптимальний контроль ендометрію.
Вибір препаратів як комбінованої, так і монотерапії обумовлювався особливістю гестагенів: відсутністю метаболічної дії дідрогестерона та дроспіренона, а також мінімальним системним впливом системи з левоноргестрелом.
Крім того, враховуючи доцільність психостабілізуючої та вегетокорригуючої терапії всім жінкам призначався гліцин (1 таб. тричі в день протягом трьох місяців) та антианемічна терапія (тардиферон 1таб 2 рази в день протягом першого місяця лікування), а жінкам з гіпоестрогенними кровотечами – ще й магне В6 , враховуючи властивість іонів магнію відігравати роль кофактору ароматази – ферменту, що забезпечує конверсію андрогенів в естрогени.
В результаті апробації запропонованої патогенетичної терапії вже через 2 місяці у переважної більшості жінок відмічався регулярний цикл, із значним скороченням тривалості та об’єму менструальних крововтрат. Статистично вірогідне зменшення об’єму менструальних крововтрат до показників, що відповідають нормальним, відмічалось вже через 2 місяці лікування у жінок всіх підгруп (відповідно зниження до 145±12, 174±15, 168±15, 163±34, та 177±19 балів в І, ІІ, ІІІ, ІV, та V підгрупах, різниця в підгрупах є статистично вірогідною порівняно з показниками до лікування, р<0,05).