Реферат: Розробка і стандартизація складу та промислової технології одержання очних крапель антиалергічної дії

a (НА^2- ) = 10 ^{2 рН – рК} ₁ ^{– рК} ₂ / (1 + 10 ^{рН – рК} ₁ + 10 ^{2 рН – рК} ₁ ^{– рК} ₂ )

При розрахунку враховували, що кромогліцинова кислота є симетричною двоосновною молекулою, іонізація якої описується двома константами. Оскільки в літературі приведений показник тільки однієї константи, рівний 2,5, а визначення мало розчинних у воді дикарбонових кислот ускладнене, було припущено, що константи іонізації кромогліцинової кислоти мають досить близькі значення. Невелика різниця в значеннях констант іонізації дозволяє допустити опис обох стадій іонізації кромогліцинової кислоти із застосуванням однієї константи. Результати розрахунків і досліджень представлені в табл. 9.

Таблиця 9

Молярні частки іонів, що знаходяться у водному розчині кромоглікату натрію, у залежності від рН середовища

рН	Частка Н2 А	Частка НА-	Частка А2-	Прозорість
2	0,706101	0,223289	0,070610	осад
2,5	0,333333	0,333333	0,333333	осад
3	0,070610	0,223289	0,706101	завись
3,5	0,009009	0,090090	0,900901	прозорий
4	0,000968	0,030624	0,968408	прозорий
5	9,97×10-6	0,003152	0,996838	прозорий
6	1×10-7	0,000316	0,999684	прозорий
6,5	1×10-8	1×10-4	0,999900	прозорий
7	1×10-9	3,16×10-5	0,999968	прозорий
7,5	1×10-10	1×10-6	0,999996	прозорий

Проведені розрахунки і дослідження показали, що максимальна дисоціація досягається при значенні рН більше 5, водні розчини кромоглікату натрію стають прозорими, починаючи зі значення рН 3,5. Отже, область рН, при якій кромоглікат натрію зберігає стабільність у водному розчині, відповідає значенням від 3,5 до 7,5.

Оскільки кромоглікат натрію є сіллю кислоти середньої сили і сильної основи, його водні розчини повинні давати слабколужну реакцію. Однак, на практиці 2 % розчин кромоглікату натрію створює рН від 5,9 до 6,1. Дана область рН є комфортною для ока, але введення у водний розчин кромоглікату натрію речовин, які дисоціюють з утворенням іона водню, може викликати зниження рН розчину, що небажано позначиться на стабільності і комфортності препарату. Нами було припущено, що в субстанції кромоглікату натрію міститься деяка кількість кромогліцинової кислоти, дисоціація якої призводить до зниження рН розчину кромоглікату натрію. Присутність кислоти і її солі припускає існування буферного розчину. Однак, розрахунки показали, що значення буферної ємності недостатньо для того, щоб розчин, який містить КромН₂ / Кром^2- , мав буферні властивості.

У зв'язку з цим нами вивчений вплив бензалконію хлориду, твіну 80 і трилону Б в обраних концентраціях на рН 2 % розчину кромоглікату натрію. Встановлено, що рН розчину знижується тільки при введенні трилону Б зі значення 6,1 до 4,9, що призводить до невідповідності значенню рН слізної рідини і може викликати додаткове роздратування при тривалому лікуванні. Тому до складу препарату був введений буфер. З огляду на те, що до складу слізної рідини входять іони натрію і фосфат- і хлорид-іони, як компоненти буферної системи були обрані натрію дигідрофосфат дигідрат і динатрію фосфат додекагідрат, що створюють рН 6,8, а як речовину, що забезпечує необхідну тонічність - натрію хлорид. Вибір значення рН буфера базується на тому, що фосфатна буферна система має високу буферну ємність в області рН між 5,9 і 8,0, а рівні молярні концентрації Н₂ РО₄ ^- і НРО₄ ^2- з максимальною буферною ємністю створюють рН 6,8.

Вибір необхідної кількості компонентів фосфатного буфера і изотонічного компоненту проведений з урахуванням їх впливу як на розчинність кромоглікату натрію, так і на осмолярність препарату.

Враховуючи, що до складу препарату входять ДР, здатні збільшити іонну силу розчину і, таким чином, вплинути на розчинність кромоглікату натрію, на прикладі натрію хлориду в різних концентраціях нами вивчений вплив іонної сили розчину на розчинність ЛР. Оцінку впливу проводили за показником прозорість. Результати дослідження показали, що при концентрації натрію хлориду більш 41,4 г/л (іонна сила 0,71) отримані розчини кромоглікату натрію не відповідають вимозі за даним показником. Розрахована іонна сила розчину (0,11), створювана обраними концентраціями компонентів очних крапель, значно менша за значення іонної сили розчину хлориду натрію, який викликає випадання осаду ЛР. Отже, ДР в обраних концентраціях не можуть вплинути на якість очних крапель.

На підставі проведених досліджень обрані концентрації натрію хлориду і буферних компонентів, що створюють разом із кромоглікатом натрію теоретичну осмолярність препарату 386,03 мосмоль/л. Експериментально визначене за зниженням температури замерзання розчину значення осмоляльности склало 364 ± 4,2 мосмоль/кг.

Результати проведених досліджень дозволили запропонувати склад ЛЗ, показники якості якого стандартизовані в АНД і відповідають сучасним вимогам до препаратів у формі очних крапель:

“Кромоглікат натрію, очні краплі 2 %”:

Речовина	г/л
Кромоглікат натрію	20,00
Бензалконію хлорид	0,10
Трилон Б	0,50
Твін 80	0,20
Натрію хлорид	4,00
Натрію дигідрофосфат дигідрат	3,90
Динатрію фосфат додекагідрат	9,10

Фізико-хімічні показники очних крапель кромоглікату натрію, представлені в табл.10, відповідають показникам слізної рідини.

Таблиця 10

Фізико-хімічні показники очних крапель кромоглікату натрію

Показник	Значення показника очних крапель кромоглікату натрію	Значення показника слізної рідини
Відносна густина, г/мл	1,022	1,004 – 1,005
рН	6,6 -7,0	7,3 – 7,7
В'язкість динамічна, мПа·с	1,326	1,02 – 1,93 (32 о С)
В'язкість кінетична, сТ	1,353	-
Осмоляльность, мОсм/кг	364	310 – 350
Показник заломлення	1,340	1,336 – 1,337
Поверхневий натяг, мН·м-1	47,98	46,2 (32 о С)

Невід'ємною складовою в забезпеченні якості очних крапель є пакування. Нами проведені дослідження з вивчення стабільності очних крапель кромоглікату натрію у флаконах з поліетилену низької щільності марки Lupolen 3020 D (ф. “BASF”, Німеччина) і флаконах зі скла медичного марки УСП-1, укупорених пробками гумовими. Оскільки препарати кромоглікату натрію також випускаються у формі назальних спреїв, нами вивчена можливість використання флаконів зі світлозахисного скла (ф. “Thunnger pharmaglas Gmb”, Німеччина). Результати досліджень представлені в табл. 11.

Таблиця 11

Залежність показників якості очних крапель кромоглікату натрію від матеріалу пакування

Показник	Вихід-ний	Час зберігання
		3 міс			9 міс			15 міс
Вид пакування	1	2	3	1	2	3	1	2	3
Прозорість	+	+	+	+	+	+	завись	+	+	-
Кольоровість	+	+	+	+	+	+	+	+	+	-
рН	6,70	6,69	6,67	6,70	6,70	6,69	6,67	6,71	6,69	-
Супровідні домішки	+	+	+	+	+	+	+	+	+	-
Об’єм вмісту пакування	+	+	+	+	+	+	+	+	+	-
Кількісний вміст кромоглікату натрію, мг/мл	20,5	21,0	20,7	20,0	21,4	21,0	7,30	21,6	20,9	-
Кількісний вміст бензалконію хлориду, мг/мл	0,105	0,101	0,103	0,101	0,103	0,104	0,105	0,104	0,104	-
Кількісний вміст трилону Б, мг/мл	0,48	0,49	0,48	0,46	0,47	0,47	0,40	0,48	0,46	-

Примітка. 1 – поліетилен, 2 – скло марки УСП-1, 3 – світлозахисне скло; “+“ відповідає АНД, “-“ не досліджували.

Як показали дослідження, при використанні флаконів зі світлозахисного скла через 9 місяців зберігання спостерігається утворення осаду і зниження концентрації кромоглікату натрію. Флакони з поліетилену і скла марки УСП-1 не викликають змін показників якості препарату і можуть бути використані як первинне пакування для очних крапель кромоглікату натрію.

У четвертому розділі “Наукове та експериментальне обґрунтування технології одержання очних крапель кромоглікату натрію” описані результати технологічних досліджень, на основі яких обрані оптимальні параметри технологічного процесу і встановлені їх критичні характеристики, що забезпечують одержання якісного продукту.

Враховуючи, що очні краплі кромоглікату натрію є багатокомпонентною системою, для розробки раціональної технології нами були вивчені й обрані порядок введення компонентів у розчин, а також температурний і часовий режими приготування. На підставі проведених досліджень і фізико-хімічних властивостей компонентів очних крапель запропонована наступна технологія приготування очних крапель кромоглікату натрію: у воді для ін'єкцій при температурі 20 – 25 ^о С послідовно розчиняють трилон Б, кромоглікат натрію, твін-80, бензалконію хлорид, натрію хло