Реферат: Радиопротекторы

ПЛАН

1. Радиопротекторы — понятие стр 3

2. Основы патогенеза радиационного поражения стр 5

3. Классификация и характеристика радиозащитных веществ стр 12

4. Механизм радиозащитного действия стр 20

5. Практическое применение радиопротекторов стр 21

Широкие масштабы мирного использования атомной энер­гии в ряде областей — энергетике, медицине, сельском хо­зяйстве, промышленности, исследовании космоса, а также сохраняющаяся угроза военного конфликта с применением ядерного оружия представляют потенциальную опасность для нынешнего и будущих поколений. Число лиц, контак­тирующих с источниками ионизирующих излучений, будет постоянно возрастать.

Уже более 30 лет ученым известны радиозащитные свойства некоторых химических веществ. Их изучение про­водится в интересах защиты здоровых тканей у тех боль­ных, которые в связи с онкологическими заболеваниями подвергаются интенсивной радиотерапии. Очевидна и не­обходимость защиты человека от воздействия ионизирую­щих излучений при ликвидации последствий аварий на атомных установках и в случае военного конфликта, с при­менением ядерного оружия. Дальнейшее проникновение человека в космос также не мыслится без разработки со­ответствующих радиозащитных мероприятий.

Радиационная защита в широком смысле включает лю­бые действия, направленные на уменьшение риска радиа­ционного поражения. К ним в первую очередь относятся все профилактические мероприятия в области радиаци­онной безопасности лиц, работающих с ионизирующими излучениями. В 1977 г. изданы Рекомендации (№ 26) Международной комиссии по радиологической защите. В 1982 г. Международное агентство по атомной энергии в Вене опубликовало Основные правила безопасности при радиационной защите.

При контакте человека с ионизирующими излучениями высокой мощности практические меры защиты могут пред­ставлять собой:

а) физическое (механическое) экранирование части или всего тела во время облучения;

б) фракционирование облучения с помощью рационального чередования работы в зоне радиоактивного загряз­нения и вне ее;

в) назначение перед облучением радиозащитных средств (радиозащита в узком смысле слова).

Радиопротекторы могут быть подразделены на группы с учетом их химической природы, продолжительности и вероятного механизма защитного действия или фармако­логического эффекта. Для понимания действия радиопро­текторов и их роли в современной радиационной защите мы сочли необходимым включить в книгу вступительную главу о механизмах радиационного поражения живого ор­ганизма. Исчерпывающего представления о них пока не существует, поэтому не могут быть раскрыты с оконча­тельной ясностью и механизмы защитного действия радио­протекторов. В то же время данные о процессе послелучевого повреждения, с одной стороны, и расширение ин­формации о действии радиопротекторов на различных уровнях живого организма — с другой, взаимно обогаща­ют наше понимание как пострадиационного процесса, так и радиозащитного эффекта.

Наряду с радиопротекторами интерес радиобиологов вызывают вещества с противоположным действием — ра­диосенсибилизаторы. Одной из главных целей здесь является изыскание химических соединений, повышающих чувстви­тельность раковых клеток к воздействию ионизирующей радиации. Таким образом, проблемы защиты здоровых тканей с помощью радиопротекторов и повышение чувстви­тельности раковых клеток к облучению путем использо­вания радиосенсибилизаторов оказываются связанными общностью задач.Радиопротекторы и радиосенсибилизаторы вместе представляют так называемые радиомодифицирующие средства. Их комбинированное использование открывает новые возможности для радиотерапии злокачественных опухолей.

Радиозащитное действие впервые было описано в 1949 году исследователем Паттом. Цистеин, введенный мышам перед леталь­ным рентгеновским облучением, предотвращал гибель боль­шого числа животных. Полученные данные, подтверждаю­щие реальную возможность уменьшения влияния иони­зирующих излучений на биологические процессы у млекопитающих, положили начало широкому развитию исследовательских программ в целях поиска средств с выраженным защитным действием, способных обеспечить защиту человеческого организма.

К настоящему времени проверены радиозащитные свойства тысяч химических соединений. В 1961—1963 гг. ученые Huber и Spode систематически публико­вали отчеты об испытаниях химических средств на радио­защитную активность. Клиническое применение получили только некоторые из них. К наиболее эффективным сред­ствам относятся цистеамин (МЭА), цистамин, аминоэтил-изотиуроний (АЭТ), гаммафос (WR-2721), серотонин и мексамин. Радиозащитное действие цистеамина (меркаптоэтиламин, или МЭА) и цистамина (дисульфид МЭА) впервые описали Bacq и соавт. (1951), АЭТ—Doherty и Burnet (1955), серотонина—Gray и соавт. (1952), мексамина (5-метокситриптамин, 5-МОТ)— Красных и соавт. (1962). Гаммафос, в англоязычной литературе обозначае­мый WR-2721, в химическом отношении представляет со­бой 8-2-(3-аминопропиламино) тиофосфорноэтиловый эфир. Он был синтезирован Piper и соавт. (1969), а его радио­защитный эффект установлен Yuhas и Storer (1969).

ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА РАДИАЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ИОНИЗИРУЮЩИХ ИЗЛУЧЕНИЙ С ВЕЩЕСТВОМ

Ионизирующие излучения получили свое название ввиду способности вызывать ионизацию атомов и молекул облу­чаемого вещества. При прохождении через вещество иони­зирующее излучение способствует отрыву электронов от атомов и молекул, благодаря чему возникают ионные па­ры: положительно заряженный остаток атома и молекулы и отрицательно заряженный электрон. Процессы ионизации атомов и молекул неживого вещества и живой ткани не различаются.

По характеру взаимодействия с веществом ионизирую­щие излучения делятся на прямо и косвенно ионизирую­щие. Прямо ионизирующие излучения ионизируют атомы поглощающего излучение вещества воздействием несущих заряд электростатических сил. К ним относятся заряжен­ные частицы — электроны, протоны и альфа-частицы. Косвенно ионизирующие излучения при взаимодействии с веществом передают свою энергию заряженным частицам атомов поглощающего излучение вещества, которые затем как прямо ионизирующие частицы вызывают образование ионных пар. К этим излучениям относятся электромагнит­ные рентгеновское и гамма-излучение, а также корпуску­лярное излучение нейтронов, не несущих электрического заряда.

Физическое поглощение ионизирующего излучения протекает за доли секунды (10^{- 17} — 10^{- 15} ). Механизмы, веду­щие к ионизации и возбуждению атомов облучаемого вещества, достаточно хорошо изучены и детально описаны в учебниках биофизики. Менее изучены следующие два этапа развития пострадиационного повреждения, при ко­торых происходят химические и биологические изменения. В настоящее время очень мало известно о связи между химическими и биомолекулярными изменениями и после­дующими биологическими эффектами. В развитии пост­радиационных процессов в живых тканях недостаточно изучена роль, в частности, возбужденных атомов.

Из-за потери электрона или его захвата возникают свободные радикалы — атомы и молекулы, имеющие на орбитальной электронной оболочке один неспаренный элек­трон. У стабильных атомов в орбитальном слое всегда на­ходятся пары электронов, вращающихся вокруг собствен­ной оси в противоположном направлении. Свободные ра­дикалы обладают высокой реакционной способностью с выраженным стремлением присоединить или отдать элек­трон с тем, чтобы довести общее их число до четного. Ис­ходя из этого, свободные радикалы делят на окислитель­ные (принимающие электроны) и восстановительные (отдающие их).

Живая ткань содержит 60—90% воды, поэтому есте­ственно, что при взаимодействии ионизирующих излуче­ний с тканями организма значительная часть энергии поглощается молекулами воды. Радикалы, возникающие при радиолизе воды, могут взаимодействовать с любой органической молекулой ткани. Реакция свободных ради­калов воды с биологически важными молекулами клеток лежит в основе косвенного действия ионизирующего излу­чения. Свободные радикалы воды как промежуточные продукты поглощения энергии излучений служат средст­вом переноса энергии на важные биомолекулы. Прямое же действие ионизирующих излучений обусловлено непосред­ственным поглощением энергии излучений биологически важными молекулами, При ионизации которых и возни­кают свободные радикалы. С точки зрения собственно био­логического повреждения вообще не имеет большого зна­чения то, как повреждена критическая биомолекула,— прямо или косвенно. Принимая во внимание состав живой материи, можно допустить, что в радиационном повреж­дении клеток участвует как прямой, так и косвенный ме­ханизм.

Существенную радиобиологическую роль играет взаи­модействие свободных радикалов с молекулами кислоро­да. Оно ведет к возникновению перекисных радикалов водорода и органических молекул, которые могут затем реагировать с другими органическими молекулами ткани. Усиление радиационного повреждения клеток и тканей живого организма в присутствии кислорода носит назва­ние кислородного эффекта.

Прямое и косвенное воздействие излучений на биоло­гически важные молекулы ведет к обширным биологиче­ским изменениям в облученном организме, которые можно схематически представить как изменения на различных уровнях биологической организации от молекулы до це­лостного организма. Эти типы радиационных поражений приведены в табл. 1.

Таблица 1. Типы радиационного поражения у млекопитающих

Уровень биологической организации	Важнейшие радиационные эффекты
Молекулярный	Повреждение макромолекул ферментов, ДНК, РНК и воздействие на обменные процессы
Субклеточный	Повреждение клеточных мембран, ядер, хромосом, митохондрий и лизосом
Клеточный	Остановка деления и гибель клеток; трансформация в злокачественные клетки
Ткань, орган	Поражение ЦНС, костного мозга, желудочно-кишечного тракта; вероятность гибели, обусловленной злокачественным ростом
Целостный организм	Смерть или сокращение продолжительности жизни, вызванное радиацией
Популяция	Изменения генетической характеристики у отдельных индивидуумов под влиянием генных и хромосомных мутаций

РАЗВИТИЕ РАДИАЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ

Вслед за поглощением энергии ионизирующего излучения, сопровождаемым физическими изменениями клеток, про­исходят процессы химического и биологического харак­тера, которые закономерно приводят прежде всего к по­вреждению критических биомолекул в клетке. Этот про­цесс протекает менее 10^{- 6} с, тогда как окончательное проявление биологического поражения может растягивать­ся ца часы, дни и даже десятилетия.

Для жизненной функции клеток решающее значение имеют белки и нуклеиновые кислоты. Белки — главный органический компонент цитоплазмы. Некоторые белки от­носятся к структурным элементам клетки, другие — к име­ющим важное значение ферментам. Радиационное повреж­дение белков состоит в уменьшении их молекулярной мас­сы в результате фрагментации полипептидных цепочек, в изменении растворимости, нарушении вторичной и тре­тичной структуры, агрегировании и т. п. Биохимическим критерием радиационного повреждения ферментов явля­ется утрата ими способности осуществлять специфические реакции. При интерпретации пострадиационных измене­ний ферментативной активности in vitro наряду с радиа­ционными нарушениями самого фермента следует учиты­вать и другие повреждения клетки, прежде всего мембран и органелл. Чтобы вызвать явные изменения ферментатив­ной активности в условиях in vitro, требуются значитель­но большие дозы, чемin vivo.

Наиболее существенные повреждения клетки возникают в ядре, основной молекулой которого является ДНК. Ядро у млекопитающих проходит четыре фазы деления; из них наиболее чувствителен к облучению митоз, точнее его первая стадия — поздняя профаза. Клетки, которые в мо­мент облучения оказываются в этой стадии, не могут вступить в митоз, что проявляется первичным снижением митотической активности спустя 2 ч после облучения. Клет­ки, облученные в более поздних стадиях митоза, или завершают цикл деления без каких-либо нарушений, или в результате инверсии обменных процессов возвращаются в профазу. Речь идет о радиационной синхронизации мито­зов, когда клетки с запозданием снова начинают делиться и производят чисто внешнюю компенсацию первоначаль­ного снижения митотической активности. Нарушения ДНК могут вести к атипическому течению клеточного деления и появлению хромосомных аберраций. Неделящиеся клет­ки пребывают в длительной интерфазе, оставаясь по боль­шей части вне влияния тех доз излучения, которые вызы­вают репродуктивный отказ делящихся клеток.

С нарушением клеточной мембраны связаны радиаци­онные изменения поведенческих функций ЦНС. Радиаци­онное повреждение эндоплазматического ретикулума при­водит к уменьшению синтеза белков. Поврежденные лизосомы высвобождают катаболические ферменты, спо­собные вызвать изменения нуклеиновых кислот, белков и мукополисахаридов. Нарушение структуры и функции митохондрий снижает уровень окислительного фосфорилирования.

Перечисленные изменения субклеточных структур толь­ко намечены, исследования в данной области ведутся.

Стволовые клетки костного мозга, зародышевого эпи­телия тонкого кишечника, кожи и семенных канальцев характеризуются высокой пролиферативной активностью. Еще в 1906 г. J. Bergonie и L. Tribondeau сформулировали основной радиобиологический закон, согласно которому ткани с малодифференцированными и активно делящи­мися клетками относятся к радиочувствительным , а ткани с дифференцированными и слабо или вообще не деля­щимися клетками — к радиорезистентным . По этой клас­сификации кроветворные клетки костного мозга, зароды­шевые клетки семенников, кишечный и кожный эпителий являются радиочувствительными, а мозг, мышцы, печень, почки, кости, хрящи и связки — радиорезистентными. Ис­ключение составляют небольшие лимфоциты, которые (хо­тя они дифференцированы и не делятся) обладают высо­кой чувствительностью к ионизирующему излучению. При­чиной, вероятно, является их выраженная способность к функциональным изменениям. При рассмотрении радиа­ционного поражения радиочувствительных тканей следует учитывать, что и чувствительные клетки, находясь в мо­мент облучения в разных стадиях клеточного цикла, об­ладают различной радиочувствительностью. Очень большие дозы вызывают гибель клеток независимо от фазы кле­точного цикла. При меньших дозах цитолиз не происхо­дит, но репродуктивная способность клеток снижается в зависимости от полученной ими дозы. Часть клеток оста­ется неповрежденной либо может быть полностью восста­новленной от повреждений. На субклеточном уровне репарация радиационного поражения происходит, как пра­вило, в течение нескольких минут, на клеточном уровне — нескольких часов, на уровне ткани — дней и недель, а в целом организме млекопитающего — в течение месяцев. Обратимая компонента составляет примерно 90% началь­ного радиационного поражения. Считается, что репарация 50% обратимого поражения у человека занимает примерно 30 (25-45) дней. Остальная часть обратимого поражения полностью репарируется через 200 ± 60 дней после окон­чания однократного сублетального облучения. Чем больше относительная биологическая эффективность (ОБЭ) излу­чений, тем меньше у организма возможности восстанов­ления. Необратимая компонента нейтронного облучения составляет более 10% начального поражения.

Пострадиационная убыль клеток вследствие их гибели в интерфазе, а также утрата репродуктивной способности части клеток особенно серьезны для тех непрерывно об­новляющихся клеточных популяций, зрелые формы кото­рых имеют физиологически ограниченное время жизни, после чего они отмирают. Чем короче цикл созревания и средний срок жизни зрелых клеток какой-либо системы, тем выраженное и чаще бывают нарушения этой системы в период после облучения. Те важные органы и системы, выход из строя которых приводит к гибели организма, на­зываются критическими . Так, к основному тканевому пора­жению в диапазоне доз (на все тело) 1-10 Гр относится нарушение кроветворной функции, получившее название костномозгового синдрома. Доза, при которой выживает 37% стволовых кроветворных клеток (Д₀ ) у мышей, со­ставляет 1 Гр. При костномозговом синдроме возникают серьезные нарушения репродуктивной способности гемопоэза. Эти нарушения с течением времени после облучения определяют изменения в периферической крови в зависи­мости от среднего времени жизни форменных элементов крови и дозы излучения.

Для убыли форменных элементов в периферической крови характерна определенная последовательность во вре­мени, сопровождаемая следующими функциональными из­менениями.

1. Сокращение числа лимфоцитов отмечается сразу же после облучения и достигает максимума на 1–3-й сутки. Оно проявляется ослаблением или подавлением как кле­точных, так и гуморальных иммунологических реакций.

--> ЧИТАТЬ ПОЛНОСТЬЮ <--