Реферат: Радиопротекторы

Менее строгие требования предъявляются к радиопро­текторам, предназначенным для использования в радио­терапии. Они усложняются, однако, важным условием — необходимостью дифференцированного защитного дейст­вия. Следует обеспечить высокий уровень защиты здоровых тканей и минимальный — тканей опухоли. Такое раз­граничение позволяет усилить действие местно применен­ной терапевтической дозы облучения на опухолевый очаг без серьезного повреждения окружающих его здоровых тканей.

РАДИОЗАЩИТНЫЕ ВЕЩЕСТВА КРАТКОВРЕМЕННОГО ДЕЙСТВИЯ

К ним относятся разные типы химических соединений. Их классификация по химической структуре и предпола­гаемому механизму действия впервые дана в монографии Bacq (1965), а позже — в работе Суворова и Шашкова (1975). В 1979 г. Sweeney опубликовал обзор химических радиопротекторов, изученных в рамках обширной иссле­довательской программы вооруженных сил США. В радио­биологических лабораториях Армейского исследователь­ского института им. Уолтера Рида в Вашингтоне, а также в целом ряде американских университетов в 1959—1965 гг. испытано около 4400 различных химических веществ. По­мимо этого, в радиационной лаборатории ВВС США в Чикаго было проверено радиозащитное действие еще 1500 веществ.

В результате проведенного анализа к клиническому применению была рекомендована небольшая группа пре­паратов, прежде всего вещество, обозначенное WR-2721. Речь шла о производном тиофосфорной кислоты (см. да­лее), названном также гаммафосом. Оно относится к большой группе серосодержащих радиопротекторов.

Современные наиболее эффективные радиопротекторы делятся на две основные группы:

а) серосодержащие радиозащитные вещества;

б) производные индолилалкиламинов.

Серосодержащие радиозащитные вещества

К числу наиболее важных из них с точки зрения возмож­ного практического использования относятся цистеамин, цистамин, аминоэтилизотиуроний, гаммафос, затем цистафос, цитрифос, адетурон и меркаптопропионилглицин (МПГ).

Цистеамин. Это аминоэтиол, b-меркаптоэтиламин, в специальной литературе часто сокращенно обозначаемый МЭА; он имеет химическую формулу

HS— СН₂ —СН₂ — NH₂ .

Цистеамин представляет собой сильное основание. Его относительная молекулярная масса 77. Он образует соли с неорганическими и органическими кис­лотами. Температура плавления 96°С, рН водного раство­ра 8,4. Все соли МЭА, за исключением салицилатов, барбитуратов и фосфатов, гигроскопичны. Из них чаще всего используются гидрохлорид и оксалат. Гидрохлорид цистеамина — белое кристаллическое вещество со специфиче­ским неприятным запахом меркаптана, хорошо раствори­мое в воде; температура плавления 70—72 °С. Водные рас­творы дают кислую реакцию, рН 3,5—4,0. Температура плавления сукцината МЭА 146—148 °С, рН водного рас­твора 7,3.

Аминоалкилтиолы являются сильными восстановителя­ми, они легко окисляются кислородом воздуха и различ­ными слабыми окислителями, в том числе трехвалент­ным железом, и образуют дисульфиды. Скорость окисления аминоалкилтиолов на воздухе и в водных растворах зависит от рН среды, температуры и присутствия ионов меди и железа. С увеличением рН, температуры и коли­чества ионов в среде скорость окисления возрастает. Силь­ные окислители могут окислить тиолы до производных сульфиновых или сульфоновых кислот.

Радиозащитное действие цистеамина открыли ученый Bacq и соавторы в 1951 году в Институте фармакологии лютеранского университета в Бельгии.

Цистамин. Он представляет собой меркаптоэтиламин с химической формулой

S— СН ₂ — СН ₂ —NH₂ .

|

S— СН ₂ — СН ₂ —NH₂ .

Цистамин — белое кристаллическое вещество, плохо рас­творимое в воде, но хорошо — в спирте, бензоле и других органических растворителях; относительная молекулярная масса 152. Он обладает свойствами осно­вания, с кислотами образует соли, из которых наиболее часто используется дигидрохлорид цистамина. Это также белое кристаллическое вещество, гигроскопичное, легко растворимое в воде, трудно растворимое в спирте. Водные растворы дигидрохлорида цистамина имеют довольно кислую реакцию, рН око­ло 5,5.

МЭА и цистамин синтезировал ученый Gabriel еще в 1889 г. Радиозащитное действие цистамина впервые описали Bacq и соавторы (1951).

Аминоэтилизотиуроний. Это — производное тиомочевины, S-2-аминоэтилизотиомочевина, чаще всего используе­мая в форме бромида гидробромида. Химическая формула АЭТ

H₂ N— СН ₂ —СН₂ — S—C—NH₂

II

NH.

Его относительная молекулярная масса 119. Бромистая соль АЭТ—белое кристаллическое ве­щество, гигроскопичное, горькое на вкус, нестабильное на свету, хорошо растворимое в воде, практически нераство­римое в спирте. Водные растворы имеют кислую реакцию. В нейтральном растворе АЭТ превращается в 2-меркаптоэтилгуанидин (МЭГ), нестабильный in vitro и легко окис­ляющийся до дисульфида.

Данные о радиозащитном действии АЭТ первыми опуб­ликовали американские радиобиологи из Окриджа Doherty и Burnett в 1955 г. При введении АЭТ в дозах 250— 450 мг/кг выживали 80% летально облученных мышей (ЛД₉₄ ). Описание синтеза АЭТ дали в 1957 г. Shapira и соавт. Независимо от этих данных в 1954 г. АЭТ синте­зировал советский ученый В. Д. Ляшенко. В опытах Семе­нова в 1955 г. после введения АЭТ в дозе 150 мг/кг вы­живали лишь 18% летально облученных мышей, что зна­чительно меньше, чем при применении цистамина. По этой причине данному протектору не придали тогда большого значения.

Гаммафос. Он представляет собой аминоалкилпроизводное тиофосфорной кислоты, точнее S-2-(3-аминопропиламино) этиловый эфир тиофосфорной кислоты. Его хими­ческая формула

O

II

H₂ N— СН ₂ —СН ₂ —СН ₂ —NH—СН₂ —СН ₂ —S—Р—ОН.

|

ОН

Это — белое кристаллическое вещество, довольно хорошо растворимое в воде, с резким чесночным зап