Реферат: Синтез похідних 3 аміно 4 оксо 3 4 дигідрохіназоліну на основі антранілоїлгідразиду та дикарбонових
Харків – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі органічної хімії Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров’я України.
Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор ШЕМЧУК Леонід Антонович Національний фармацевтичний університет, професор кафедри органічної хімії
Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор БЕЗУГЛИЙ Петро Овксентійович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри фармацевтичної хімії
доктор фармацевтичних наук, професор ЛЕСИК Роман Богданович Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, професор кафедри фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії
Захист відбудеться “15 ” лютого 2008 р. о10 00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).
Автореферат розісланий “14 ” січня 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради, проф. Малоштан Л.М.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми . Однією з актуальних задач як органічного синтезу, так і фармацевтичної науки і практики є розробка нових оригінальних методів синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі високоефективних і малотоксичних лікарських засобів.
Одним із плідних напрямків, який останнім часом активно розвивається, є пошук БАР серед похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. Це пов’язано з тим, що вони є зручними структурами для хімічної модифікації молекули, в тому числі і для синтезу конденсованих гетероциклічних сполук на їх основі.
Хімічні дослідження в ряду похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну проводяться, головним чином, у двох напрямках: розробка ефективних методів синтезу і дослідження їх хімічних перетворень. Хіназолінонова структура входить до складу численних лікарських препаратів, а введення в їх структуру дикарбонових кислот, які є природніми метаболітами, як правило, приводить до зменшення токсичності синтезованих сполук. Похідні хіназолінону тривалий час є предметом досліджень в НФаУ (наукові школи проф. Петюніна П.О., проф. Черних В.П.) і створення снодійного препарату “Ортоналу” - є кращим прикладом цього.
Наведені факти зумовили необхідність синтезу нових похідних 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі антранілогідразиду та похідних дикарбонових кислот, дослідити їх реакційну здатність, фізико-хімічні властивості та біологічну дію.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами . Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (“Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку “структура – дія”, створення нових лікарських препаратів”, номер державної реєстрації 0198U007011) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України.
Мета і завдання дослідження . Метою даної роботи стала розробка ефективних способів синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі антранілогідразиду та дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої; вивчення будови синтезованих сполук, проведення їх фармакологічного скринінгу.
Задачі дослідження:
1. Розробити препаративний метод синтезу діацильних похідних антранілогідразиду та дослідити умови їх циклізації у похідні 4-оксо-3,4-дигідро-хіназолінів.
2. Дослідити реакції амідування та циклізації діетоксалілантранілогідразиду в залежності від співвідношення реагентів та температурного режиму.
3. Здійснити синтез етилового естеру 3-сукцінімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіна-золіну, провести розрахунки зарядів на реакційних центрах методом АМ1 з метою визначення реакційної здатності естерної групи та імідного циклу. Дослідити реакції з N- та О-нуклеофілами.
4. Вивчити вплив природи дикарбонових кислот та їх знаходження в молекулі антранілогідразиду на напрямок реакції циклодегідратації.
5. Дослідити взаємодію діетилоксалату з антранілогідразидом в умовах мікрохвильового опромінення.
6. Провести синтез 3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, на його основі одержати моно- та біспохідні N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)карба-моїлпропанонової кислоти та дослідити їх аміноліз, гідразиноліз та лужний гідроліз.
7. Здійснити синтез естерів 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, з цією метою дослідити взаємодію антранілогідразиду з діалкілоксалатами, етиловим естером оксамінової кислоти.
8. Довести інструментальними методами аналізу (спектроскопія УФ-, ІЧ-, ЯМР 1 Н, елементний аналіз) будову синтезованих сполук.
9. Провести віртуальний скринінг синтезованих сполук (програма PASS) з метою виявлення серед них потенційних БАР. З урахуванням результатів прогнозування біологічної активності, провести фармакологічний скринінг синтезованих речовин.
10. При виявленні речовин, що становлять інтерес для подальших поглиблених фармакологічних випробувань, розробити методики стандартизації їх субстанцій, які можуть бути використані при підготовці відповідного аналітичного нормативного документа.
Об’єкти досліджень – синтетичні похідні 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіна-золінів.
--> ЧИТАТЬ ПОЛНОСТЬЮ <--