Реферат: Синтез похідних 3 аміно 4 оксо 3 4 дигідрохіназоліну на основі антранілоїлгідразиду та дикарбонових
Методи дослідження – синтез сполук з використанням різноманітних хімічних реакцій (ацилування, амідування, циклодегідратації, гідразинолізу та ін.), їх мікрохвильове активування; доведення структури та індивідуальності синтезованих сполук фізико-хімічними методами аналізу (спектроскопії УФ-, ІЧ-, ЯМР 1 Н, елементного аналізу); комп’ютерні методи прогнозування біологічної активності, вивчення біологічних властивостей з використанням стандартних методик; аналіз отриманих результатів та їх узагальнення.
Наукова новизна. Розроблені методи синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі діацильних похідних антранілогідразиду, що містять залишки однієї або різних дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої. Встановлено, що реакція циклодегідратації відбувається при нетривалому кип’ятінні в оцтовій кислоті, що пов’язано з підвищеними нуклеофільними властивостями гідразидного фрагменту (α-ефект). Етиловий естер оксамінової кислоти реагує з амідом та гідразидом антранілової кислоти не естерною, а амідною групою.
Виявлено, що в реакції бензиламіну з діетоксалілантранілогідразидом поряд з амідуванням відбувається утворення бензиламонієвих солей, що пояснюється NH-кислотними властивостями естерів N-ацилгідразидів.
Знайдено, що амідування, гідразиноліз та лужний гідроліз молекули 3‑сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти перебігають не за естерною групою (що можна було б очікувати за розрахунками зарядів реакційних центрів методом АМ1), а по імідному кільцю.
Встановлено, що наявність в молекулі діацилантранілогідразидів залишку фталевої кислоти, разом із іншими дикарбоновими кислотами, є вирішальним фактором у визначенні напряму реакції циклодегідратації.
При мікрохвильовому опроміненні суміші антранілогідразиду та діетилоксалату одержано 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін.
Вперше виявлено, що реакції естерів оксамінової кислоти з N‑нуклеофілами, можуть відбуватися за амідною групою без участі естерної. При нагріванні антранілової кислоти, її аміду та гідразиду з етиловим естером оксамінової кислоти одержані відповідні естери: етиловий естер 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, етиловий естер 4‑оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, етиловий естер 2‑карбоксіоксанілової кислоти.
Запропоновано доступний метод синтезу метилового та етилового естерів 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти при нетривалому нагріванні антранілогідразиду з відповідними діалкілоксалатами в крижаній оцтовій кислоті (заявка на винахід № а200710824 від 01.10.2007 р.).
Практичне значення одержаних результатів. На основі антранілогідразиду та похідних дикарбонових кислот розроблені препаративні методики синтезу відповідних похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну, як зручних структур для хімічної модифікації, що значно розширює можливості пошуку нових біологічно активних сполук з високою біологічною активністю та низькою токсичністю.
Запропоновано доступний метод синтезу естерів 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти – зручних синтонів синтезу, в тому числі і конденсованих гетероциклічних сполук на їх основі.
Отримані експериментально-теоретичні дані розширюють можливості синтезу різноманітних сполук на основі похідних дикарбонових кислот.
Проведений фармакологічний скринінг виявив сполуки, які проявляють антиексудативну та антимікробну дії.
Окремі фрагменти роботи впроваджені в навчальний процес ряду ВНЗ України.
Особистий внесок здобувача. В наукових працях, опублікованих із співавторами Шемчуком Л.А., Чернихом В.П., Диким І.Л., Левашовим Д.В. Старчіковою І.Л., Шемчук Л.М., Криськівим О.С., Ситніком К.М. особисто автором виконані:
· пошук та аналіз літературних даних щодо методів синтезу, хімічних властивостей і біологічної дії похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та конденсовних гетероциклів з ядрами 4-оксо-3,4-дигідрохінозоліну;
· синтез 2-R-3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та їх функціональних похідних і гетероциклічних сполук на їх основі;
· синтез похідних 3-R-аміно4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонових кислот;
· обробка, аналіз та оформлення результатів синтетичних, фізико-хімічних та біологічних досліджень.
Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на: Український науково-практичній конференції (Харків, 2003), VI Національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 2005), Український науково-практичній конференції “Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій”, присвяченій пам’яті проф. П.О. Петюніна (Харків, 2006), Міжнародній конференції з органічної хімії “Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків,2006).
Публікації . Основні положення дисертаційної роботи опубліковано у 4 статтях (у наукових фахових виданнях), 1 заявці на винахід і 7 тезах доповідей на з’їздах та науково-практичних конференціях різних рівнів.
Структура дисертації . Дисертаційна робота складається зі вступу, чотирьох розділів експериментальних досліджень, загальних висновків, списку використаної літератури, додатків. Загальний обсяг дисертації складає 115 сторінок, з них 100 сторінок основного тексту. Робота ілюстрована 50 схемами, 8 рисунками, 13 таблицями. Перелік використаних джерел літератури містить 145 найменувань, серед яких 84 іноземні.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
1. Реакції амідування діетоксалілантранілогідразиду
При обробці антранілогідразиду (2.1) подвійною кількістю етоксалілхлориду в присутності триетиламіну одержано етиловий естер 2-(N`-етоксалілгідразино-карбоніл)оксанілової кислоти (2.2).
Амідування діестеру (2.2) проводили подвійною кількістю бензиламіну у середовищі етанолу при кімнатній температурі. В результаті одержали бензиламонієву сіль бензиламіду 2-(N`-етоксалілгідразинокарбоніл)оксанілової кислоти (2.3). Утворення солі (2.3) обумовлено кислотними властивостями естерів N‑ацил-гідразидів шавлевої кислоти, які, як відомо, здатні утворювати з аліфатичними амінами відповідні солі як NH-кислоти. Результат реакції не змінився і при збільшенні кількості бензиламіну – (1:3).
Ключовим фактором перебігу цієї реакції можна вважати температуру, оскільки вже при незначному нагріванні діестеру (2.2) з потрійною кількістю бензил-аміну було одержано бензиламонієву сіль бензиламіду 2-(N`-бензиламіно-оксалілгідразинокарбоніл)оксанілової кислоти (2.4). При підкисленні бензил-амонієвих солей (2.3, 2.4) хлоридною кислотою до рН=1 виділено відповідний амідоестер (2.5) та діамід (2.6).
ЯМР 1 Н-спектри солей (2.3, 2.4) характеризуються наявністю синглетного сигналу метиленової групи (3,96 м.ч. (2.3) та 3,93 м.ч. (2.4)), сигналів ароматичних протонів бензиламонію та відсутністю сигналів протонів NH3 -групи і гідразинового фрагменту внаслідок швидкого дейтерообміну. В ЯМР 1 Н-спектрі амідо-естеру (2.5) та діаміду (2.6) з’являються відповідно синглетні сигнали протонів гідразидного фрагменту (10,85 і 11,03 м.ч. (2.5) та 10,75 і 10,83 м.ч. (2.6)) та зникають сигнали протонів бензиламонію.