Реферат: Синтез похідних 3 аміно 4 оксо 3 4 дигідрохіназоліну на основі антранілоїлгідразиду та дикарбонових
4-Оксо-3,4-дигідрохіназолін (3.14а) та 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін (3.14б) були одержані також при мікрохвильовому опроміненні суміші антраніламіду (3.8г) або антранілогідразиду (2.1) з відповідними діалкілоксалатами.
5. Дослідження біологічної дії похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну та гетероциклічних сполук на їх основі
Дослідження біологічних властивостей синтезованих похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну проводили за визнаною схемою: дослідження біологічних властивостей речовин з використанням теоретичного прогнозу та експериментальних даних у системі “хімічна структура – біологічна дія”. Такий підхід був застосований нами при дослідженні похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідро-хіназоліну.
Для прогнозу спектру біологічної активності за структурною формулою синтезованих сполук була використана комп’ютерна програма PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), яка дає можливість оцінювати фармакологічні ефекти, механізми дії та специфічну токсичність сполук та забезпечує прогнозування всього спектру активності сполуки, включаючи як основну дію, так і можливі побічні ефекти.
За допомогою програми PASS для визначення напрямку подальших біологічних досліджень був проаналізований одержаний PASS-пакет ймовірної біологічної дії сполук, які містять фрагмент 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. Це дозволило спланувати цілеспрямований пошук серед синтезованих сполук речовин з антимікробною, протизапальною та анальгетичною діями.
Протимікробну дію синтезованих сполук досліджували на кафедрі мікробіології НФаУ під керівництвом проф. І.Л. Дикого за методом двократних серійних розведень. Дослідження проводили у бульйоні Хоттінгера (рН 7,2...4,7; вміст амінного азоту 120 мг%) на наборі еталонних тест-штамів: Staphylococcus aureus (ATCC 25923), Escherichia coli (ATCC 25922), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 25853) и Bacillus subtilis (ATCC 66330), Candida albicans (ATCC 885653). Мікробне навантаження становило 105 -106 мікробних тіл у 1 мл середовища.
Встановлено, що варіювання замісників у структурі 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну суттєво впливає як на рівень, так і на спектр антимікробної активності. Клінічна мікробіологія стверджує, що найбільш перспективними слід вважати ті синтетичні речовини, які виявляють спрямовану антимікробну дію, за умов такої дії, обмежується або зовсім виключається їх здатність порушувати фізіологічний мікробіоценоз організму з виникненням дезбіозів з проблематичними хіміотерапевтичними вирішеннями.
Дослідження антиексудативної та анальгетичної дії синтезованих сполук проводили на кафедрі фізіології та анатомії НФаУ (завідувач кафедри проф. Малоштан Л.М.) під керівництвом доц. Жегунової Г.П., на білих безпородних щурах вагою 150–200 г, модель – карагеніновий набряк. Набряк викликали субплантарним введенням 1% розчину карагеніну в кількості 0,1 мл. Вводили водну суспензію, стабілізовану твіном 80 у дозах 1 і 10 мг/кг маси тіла тварини.
Більший антиексудативний ефект виявляють похідні 4-оксо-3,4-дигідро-хіназоліну, що містять у структурі залишки щавлевої, янтарної кислот. Швидше за все, це пов’язано з тим, що вони є природними метаболітами організму; в людському організмі похідні дикарбонових кислот активують метаболічні процеси, що сприяє зменшенню запалення.
В ряду синтезованих нами сполук за антиексудативною дією (яка все ж таки поступається дії вольтарену) виділяється 2‑N`-[2-(3-карбоксипроніоніл-аміно)-бензоїл]гідразинокарбоніл)бензойна кислота, дещо нижчу активність показали 4‑N`-[2-(3-карбоксипропіоніламіно)бензоїл]гідразино)-4-оксобутанова і 4-(N`-[2-(етоксаліламіно)бензоїл]гідразино)-4-оксобутанова кислоти відповідно. Решта досліджених сполук виявили помірну антиексудативну дію.
Вивчення анальгетичної активності проводили з урахуванням даних, отриманих при вивчені антиексудативної дії, використовуючи модель “оцтовокислі корчі”. У дозі 10 мг/кг анальгетичну активність рівня анальгіну проявили 2-(N`-[2-(3-карбоксипроніоніламіно)бензоїл]гідразинокарбоніл)бензойна та (N`-[2-(3-карбоксипропіоніламіно)бензоїл]гідразино)-4-оксобутанова кислоти.
ВИСНОВКИ
1. Розроблено ефективні способи синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі антранілогідразиду та дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої.
2. Встановлено, що амідування діетоксалілантранілогідразиду в залежності від співвідношення реагентів та температури приводить до утворення бензил-амонієвих солей бензиламідів 2-(N`-етоксалілгідразинокарбоніл)оксанілової кислоти і 2-(N`-бензиламінооксалілгідразинокарбоніл)оксанілової кислоти, що пояснюється NH-кислотними властивостями естерів N-ацилгідразидів щавлевої кислоти та зниженням внаслідок цього електрофільних властивостей естерної групи.
3. Проведено розрахунки електронної густини методом АМ1 на атомах карбону карбонільних груп молекули етилового естеру 3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти. Одержані результати свідчать про більш високу реакційну здатність естерної групи по відношенню до імідного циклу. Те, що на практиці реакції амідування, гідразинолізу та лужного гідролізу перебігають в першу чергу не за естерною групою, а по імідному кільцю пояснюється просторовими факторами.
4. Встановлено, що наявність в молекулі діацилантранілогідразидів залишку фталевої кислоти, разом із іншими дикарбоновими кислотами, є вирішальним фактором у визначенні напряму реакції циклодегідратації. Якщо останнім проацильовано гідразидну групу молекули антранілогідразиду спостерігається замикання в першу чергу фталімідного циклу, а якщо аміногрупу – відповідно хіназолінового циклу.
5. Встановлено, що взаємодія антранілогідразиду з діетилоксалатом в умовах мікрохвильового опромінення супроводжується декарбоксилюванням з утворенням незаміщеного 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. Розглянуті можливі шляхи протікання цього процесу.
6. Вперше виявлено, що реакції естерів оксамінової кислоти з N‑нуклеофілами, можуть відбуватися за амідною групою без участі естерної. При нагріванні антранілової кислоти, її аміду та гідразиду з етиловим естером оксамінової кислоти одержані відповідні естери: етиловий естер 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, етиловий естер 4‑оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, етиловий естер 2‑карбоксиоксанілової кислоти.
7. Запропоновано доступний метод синтезу метилового та етилового естерів 3‑аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти нетривалим нагріванням антранілогідразиду з відповідними діалкілоксалатами в крижаній оцтовій кислоті.
8. Виявлена спрямована антимікробна дія моно- і біспохідні N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)сукцинамінової кислоти, за рахунок чого обмежується або зовсім виключається порушення фізіологічного мікробіоценозу організму з виникненням дезбіозів з проблематичними хіміотерапевтичними вирішеннями.
9. Виявлена антиексудативна та анальгетична дії на рівні препаратів порівняння у 2-(N`-[2-(3-карбоксипроніоніламіно)бензоїл]гідразинокарбоніл)-бензойної кислоти.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Синтез 3-сукцинимидо-3,4-дигидрохиназолин-4-она и производных N-(4-оксохиназолин-3-ил)карбамоилпропановой кислоты на его основе /Л.А. Шемчук, В.П. Черных, П.С. Арзуманов, Д.В. Левашов, Л.М Шемчук// Журнал органической химии. – 2007. – Т. 43, Вып. 4. – С. 617 – 620. Здобувач брав участь у плануванні досліджень, особисто виконав синтетичні дослідження, брав участь в обговоренні результатів, інтерпретації ЯМР 1 Н спектрів та написанні статті.
2. Реакции этилового эфира оксаминовой кислоты и диалкилоксалатов с производными антраниловой кислоты / Л.А. Шемчук, В.П. Черных, П.С. Арзуманов, О.С. Крыськив // Журнал органической химии. – 2007. – Т. 43. – Вып. 5. – C. 724 – 727. Здобувач брав участь у плануванні досліджень, особисто виконав синтетичні дослідження, брав участь в обговоренні результатів, інтерпретації ЯМР 1 Н спектрів та написанні статті.
3. Антимікробна активність похідних N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)сук-цинамінової кислоти / І.Л. Дикий, Н.І. Філімонова, П.С. Арзуманов, В.П. Черних, Л.А. Шемчук// Вісник фармації. – 2007. – Вип. 2 (50). – С. 58 – 61. Здобувач особисто синтезував досліджувані сполуки, брав участь в обговоренні результатів віртуального скринінгу, мікробіологічних досліджень та написанні статті.
4. Реакції амідування діетоксалілантранілогідразиду / Л.А. Шемчук, В.П. Черних, П.С. Арзуманов, К.М. Ситнік// Вісник фармації. – 2007. – Вип. 3 (51). – С. 3 – 6. Здобувач особисто синтезував досліджувані сполуки брав участь в обговоренні результатів, інтерпретації ЯМР 1 Н спектрів та написанні статті.
5. Спосіб одержання етилового та метилового естерів 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти / Л.А. Шемчук, В.П. Черних, П.С. Арзуманов // Заявка на винахід (№а200710824 від 01.10.2007).
6. Арзуманов П.С. Синтез та перетворення похідних гідразиду антранілової кислоти, які містять залишки щавлевої кислоти / П.С. Арзуманов, О.С. Кухтенко, Л.А. Шемчук // Тези доповідей наукової студентськ